他汀類藥物合成工藝原理詳解演示文稿

他汀類藥物合成工藝原理詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共59頁。（優(yōu)選）他汀類藥物合成工藝原理當(dāng)前2頁，總共59頁。3他汀類降血脂藥物合成原理當(dāng)前3頁，總共59頁。4主要內(nèi)容背景介紹他汀類藥物的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系阿托伐他汀合成當(dāng)前4頁，總共59頁。5羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細(xì)胞質(zhì)中合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG-CoA還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物當(dāng)前5頁，總共59頁。6HMG-CoA還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶當(dāng)前6頁，總共59頁。71976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇美伐他汀（Mevastatin）發(fā)現(xiàn)當(dāng)前7頁，總共59頁。8后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物當(dāng)前8頁，總共59頁。9HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈洛伐他汀→活性必需

→通常連有酯基

→乙基或乙烯基當(dāng)前9頁，總共59頁。10Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍辛伐他汀第二代他汀類藥物當(dāng)前10頁，總共59頁。11PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物當(dāng)前11頁，總共59頁。12因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀類藥物當(dāng)前12頁，總共59頁。13Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額達(dá)137億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥

阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物當(dāng)前13頁，總共59頁。14“超級他汀”2007阿斯利康制藥有限公司可定（瑞舒伐他?。┲袊鲜?/p>

匹伐他汀鈣當(dāng)前14頁，總共59頁。15當(dāng)前15頁，總共59頁。16阿托伐他汀鈣當(dāng)前16頁，總共59頁。17結(jié)構(gòu)與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(北京紅惠)化學(xué)名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣當(dāng)前17頁，總共59頁。18阿托伐他汀鈣藥理作用抑制HMG一CoA還原酶增加低密度脂蛋白受體抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成抗動脈粥樣硬化作用當(dāng)前18頁，總共59頁。19阿托伐他汀鈣臨床應(yīng)用阿托伐他汀鈣被認(rèn)為是至今最好的調(diào)血脂藥物之一降低LDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高47%；而且不良反應(yīng)較少，與辛伐他汀相比要低24%。唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術(shù)的調(diào)脂藥物對骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風(fēng)和糖尿病都有一定的療效。當(dāng)前19頁，總共59頁。20阿托伐他汀鈣的專利狀況2000年，立普妥進(jìn)入中國。阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號EP0409281，2011年到期；美國專利，專利號US4681893本品為1999年批準(zhǔn)的二類新藥在中國有一系列晶型專利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7當(dāng)前20頁，總共59頁。21結(jié)晶型阿托伐他汀鈣(立普妥?)無定型阿托伐他汀鈣晶型專利2016年7月才到期當(dāng)前21頁，總共59頁。結(jié)晶型與無定型藥物相比，往往有不同的理化特性：包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、外觀溶解度、溶解速率、旋光性和力學(xué)性能、蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到藥品的貯存和生產(chǎn)，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影響藥品的質(zhì)量、安全性和療效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美國FDA仿制品藥物申請指南明確指出這也是很多仿制品藥物與原藥的差異所在。當(dāng)前22頁，總共59頁。23世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）。這只由前華納-蘭伯特科學(xué)家20多年前研發(fā)的“重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來了1000多億美元的銷售額。他汀類藥是占中國調(diào)血脂市場份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場空間市場前景當(dāng)前23頁，總共59頁。24市場前景當(dāng)前24頁，總共59頁。25合成路線及其選擇阿托伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為兩部分：取代的吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)（主環(huán)）手性3，5一順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)(側(cè)鏈)。當(dāng)前25頁，總共59頁。26合成路線及其選擇策略一(線性合成)：先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性的3，5-順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)當(dāng)前26頁，總共59頁。27胺化酰胺化水解環(huán)合水解縮合線性合成方法1:苯乙胺拆分當(dāng)前27頁，總共59頁。28外消旋內(nèi)酯線性合成方法1:苯乙胺拆分當(dāng)前28頁，總共59頁。29線性合成方法1:苯乙胺拆分R-(+)94%e.e.當(dāng)前29頁，總共59頁。30線性合成方法1:苯乙胺拆分當(dāng)前30頁，總共59頁。31線性合成方法2:手性Adoal縮合R,R：R,S=97:3Adoal縮合酯交換縮合當(dāng)前31頁，總共59頁。32合成路線及其選擇策略二(匯聚合成)：首先制備手性的3，5一順式雙羥基庚酸片段，然后與1，4二羰基化合物環(huán)合為取代吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物當(dāng)前32頁，總共59頁。33匯聚合成方法1：Paal一Knorr縮合當(dāng)前33頁，總共59頁。34匯聚合成方法2：“aza一wittig”反應(yīng)當(dāng)前34頁，總共59頁。35路線選擇線性合成策略：先合成出取代吡咯環(huán)再延伸碳鏈形成側(cè)鏈。主要有兩種方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal縮合。匯聚合成策略:

主環(huán)和側(cè)鏈分開來合成，可以分別控制主環(huán)和側(cè)鏈的質(zhì)量。策略二較早的引入了手性基團(tuán)，可以節(jié)省成本，比線性的合成策略更為實用,更利于工業(yè)化。當(dāng)前35頁，總共59頁。36匯聚合成方法1：當(dāng)前36頁，總共59頁。37阿托伐他汀中間體的合成側(cè)鏈：(3R，5R)-7-氨基-3，5二羥基庚酸酯衍生物主環(huán)：1，4-二羰基化合物(4-氟-α-〔2-甲基-1-氧丙基〕-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)當(dāng)前37頁，總共59頁。38阿托伐他汀主環(huán)的合成1,4-二酮主環(huán)合成路線

Stetter反應(yīng)Knovengal反應(yīng)當(dāng)前38頁，總共59頁。39Stetter反應(yīng)當(dāng)前39頁，總共59頁。40阿托伐他汀主環(huán)的合成1,4-二酮主環(huán)合成路線2當(dāng)前40頁，總共59頁。41阿托伐他汀側(cè)鏈合成路線脫保護(hù)-90℃，選擇性還原雙羥基上縮酮保護(hù)基氰基還原胺化Kaneka醇當(dāng)前41頁，總共59頁。42阿托伐他汀側(cè)鏈與主環(huán)縮合Paal一Knorr縮合：1,4-二酮與氨或伯胺脫水縮合形成吡咯環(huán)的經(jīng)典的方法庚烷:甲苯:四氫呋喃（4:1:1）作混合溶劑新戊酸作催化劑縮合當(dāng)前42頁，總共59頁。43阿托伐他鈣成鈣鹽

當(dāng)前43頁，總共59頁。44當(dāng)前44頁，總共59頁。45當(dāng)前45頁，總共59頁。46當(dāng)前46頁，總共59頁。47當(dāng)前47頁，總共59頁。48當(dāng)前48頁，總共59頁。49當(dāng)前49頁，總共59頁。50當(dāng)前50頁，總共59頁。51當(dāng)前51頁，總共59頁。52當(dāng)前52頁，總共59頁。53“超級他汀”2007阿斯利康制藥有限公司可定（瑞舒伐他?。┲袊鲜?/p>

Witting反應(yīng)當(dāng)前53頁，總共59頁。54瑞舒伐他汀合成——母核Knovengal反應(yīng)環(huán)合氧化甲胺化

甲磺?；€原氧化當(dāng)前54頁，總共59頁。55瑞舒伐他汀合成——側(cè)鏈羥基保護(hù)酯水解脫水成環(huán)酐氫化脫芐重結(jié)晶酯交換活化成酸酐當(dāng)前55頁，總共59頁。56瑞舒伐他汀合成——母核與側(cè)鏈縮合Witting反應(yīng)脫保護(hù)選擇性還原酯水解成鈣鹽當(dāng)前56頁，總共59頁。57瑞舒伐他汀合成改進(jìn)當(dāng)前57頁，總共59頁。58“超級他汀”Pitavastatincalcium(LIVALO?),

astatinagentwithastrongLDLcholesterolreduction,fortheindicationofhyperlipidemiawasmarketedin

Japa