藥物化學(xué)完整版專家講座

藥品化學(xué)

MedicinalChemistry

藥物化學(xué)完整版第1頁第一章緒論

Introduction第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

CentralNervousSystemDrugs第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥品

PeripheralNervousSystemDrugs第四章循環(huán)系統(tǒng)藥品

CirculatorySystemAgents第五章消化系統(tǒng)藥品

DigestiveSystemAgents第六章鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第七章抗腫瘤藥

AntinroplasticAgents藥物化學(xué)完整版第2頁第一章緒論Introduction本章主要內(nèi)容：藥品化學(xué)研究對象和任務(wù)藥品化學(xué)歷史（自學(xué)）藥品分類和名稱藥品化學(xué)學(xué)習(xí)內(nèi)容和學(xué)習(xí)方法藥物化學(xué)完整版第3頁（一）藥品：通常是低相對分子質(zhì)量（100~500）化學(xué)制品，可與生物體內(nèi)大分子靶點結(jié)合而產(chǎn)生對應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)。含有預(yù)防、診療、治療、調(diào)整機體功效作用。一、藥品化學(xué)研究對象和任務(wù)：藥物化學(xué)完整版第4頁（二）

藥品化學(xué)：是一門發(fā)覺與創(chuàng)造新藥、合成化學(xué)藥品、說明藥品化學(xué)性質(zhì)、研究藥品分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律綜合性學(xué)科。特點：綜合性、邊緣性、交叉性，專業(yè)基礎(chǔ)課。藥物化學(xué)完整版第5頁（三）藥品化學(xué)研究內(nèi)容研究藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)、制備原理、合成路線及物理化學(xué)特性、穩(wěn)定性研究化學(xué)藥品進入體內(nèi)后運行方式研究化學(xué)藥品與生物體相互作用方式研究化學(xué)藥品構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代、構(gòu)毒關(guān)系設(shè)計新活性化合物分子尋求和發(fā)覺新藥藥物化學(xué)完整版第6頁（四）藥品化學(xué)任務(wù)：

②為生產(chǎn)化學(xué)藥品提供經(jīng)濟合理方法和工藝。

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”③尋求優(yōu)良新藥，不停探索尋求新藥路徑和方法。

“新藥設(shè)計”創(chuàng)新藥→生產(chǎn)化學(xué)藥品→臨床用藥研究①為有效利用現(xiàn)有藥品提供理論基礎(chǔ)。

“臨床藥品化學(xué)”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry藥物化學(xué)完整版第7頁藥物化學(xué)完整版第8頁二、藥品化學(xué)歷史：發(fā)覺階段：19世紀末~20世紀30年代。其特征是從動植物體內(nèi)分離、純制和測定許多天然產(chǎn)物，如生物堿、苷類等化合物。發(fā)展階段：20世紀30年代~60年代。合成藥品大量涌現(xiàn)，抗生素發(fā)覺。藥品研究重心轉(zhuǎn)向了在許多含有相同藥理活性化合物中尋找其產(chǎn)生效應(yīng)共同基本結(jié)構(gòu)，進而應(yīng)用藥品化學(xué)一些基本原理來改變基本結(jié)構(gòu)上取代基團。取得了許多有效藥品。設(shè)計階段：20世紀70年代以后。多學(xué)科交叉融合形成新興學(xué)科，其特點是多學(xué)科性和綜合性。由定性研究發(fā)展到定量研究，合理藥品設(shè)計（rationaldrugdesign)概念出現(xiàn)，進入了科學(xué)、合理設(shè)計階段。藥物化學(xué)完整版第9頁傳統(tǒng)新藥研究與開發(fā)模式藥物化學(xué)完整版第10頁當(dāng)代新藥設(shè)計基于疾病發(fā)生機制藥品設(shè)計基于藥品作用靶點結(jié)構(gòu)藥品設(shè)計合理藥品設(shè)計：依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域研究結(jié)果，針對這些基礎(chǔ)研究所揭示包含酶、受體、離子通道、核酸等潛在藥品作用靶點，以及對其結(jié)構(gòu)、功效深入了解，并參考其內(nèi)源性配體化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計新藥品分子，從而發(fā)覺選擇性作用于靶點新藥，降低盲目性，提升新藥研究水平。基因治療藥品藥物化學(xué)完整版第11頁

與藥品結(jié)合受體生物大分子統(tǒng)稱為藥品作用生物靶點，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內(nèi)。迄今已發(fā)覺作為治療藥品靶點受體生物大分子總數(shù)近450個。當(dāng)前上市藥品中作用于各種靶點分布見下列圖。藥物化學(xué)完整版第12頁當(dāng)代新藥開發(fā)研究模式藥物化學(xué)完整版第13頁三、藥品分類和名稱：（一）藥品分類方法：按照起源分類：天然藥品、化學(xué)合成藥、抗生素、基因工程藥品等按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、麻醉藥等按療效分類：按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：藥物化學(xué)完整版第14頁（二）藥品名稱包含：商品名，通用名，化學(xué)名藥品商品名是藥品作為商品在市場上銷售受所使用名稱，由制藥企業(yè)自行選擇，可進行注冊和申請專利保護，代表著制藥企業(yè)形象和產(chǎn)品聲譽。藥品商品名在選取時不得暗示藥品療效和用途，且應(yīng)簡易順口。藥物化學(xué)完整版第15頁又稱國際非專利藥名

(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)，是世界衛(wèi)生組織推薦使用。國家藥典委員會編寫《中國藥品通用名稱（CADN）》是依據(jù)INN結(jié)合我國情況制訂漢字藥品命名。中國藥典收載藥品英文通用名采取國際非專利藥名(INN)，漢字通用名采取CADN。INN由新藥開發(fā)者在新藥申請過程中向WHO提出，由WHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護。INN不能和已經(jīng)有名稱（包含商品名）相同，

INN中對同一類藥品常采取同一詞干，CADN對這種詞干要求了對應(yīng)漢字譯文。藥品通用名藥物化學(xué)完整版第16頁藥品化學(xué)名藥品化學(xué)名準確反應(yīng)出藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)，作為藥師應(yīng)掌握藥品化學(xué)命名方法。漢字藥品化學(xué)名是依據(jù)中國化學(xué)會公布《有機化學(xué)命名標準》命名，母體選定與美國《化學(xué)文摘》(ChemicalAbstract,CA)系統(tǒng)一致，然后將其它取代基位置和名稱標出。（注意：取代基先后次序與英文命名不一樣）舉例：藥品化學(xué)名組成：取代基位置+取代基+母體+官能團2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物

藥物化學(xué)完整版第17頁舉例：化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：對乙酰氨基酚、撲熱息痛、Paracetamol商品名：泰諾林、百服寧、必理通藥物化學(xué)完整版第18頁如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽藥物化學(xué)完整版第19頁四、藥品化學(xué)課程內(nèi)容和學(xué)習(xí)方法：依據(jù)藥學(xué)專業(yè)本科生培養(yǎng)目標，本課程主要討論以下內(nèi)容：各類藥品發(fā)展討論藥品分類或化學(xué)結(jié)構(gòu)類型藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)關(guān)系藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系各類藥品中選擇經(jīng)典藥品討論其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、合成路線、理化性質(zhì)及應(yīng)用特點藥品研究與開發(fā)路徑和方法藥物化學(xué)完整版第20頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品CentralNervousSystemDrugs作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。藥物化學(xué)完整版第21頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品鎮(zhèn)靜催眠藥抗抑郁藥抗癲癇藥抗精神病藥

中樞興奮藥鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)完整版第22頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥藥物化學(xué)完整版第23頁作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態(tài)藥品。催眠藥:引發(fā)類似正常睡眠狀態(tài)藥品。1998年有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬當(dāng)前，我國失眠人數(shù)已達120~140萬，發(fā)病率為10%~20%。藥物化學(xué)完整版第24頁特點：不一樣劑量產(chǎn)生不一樣作用小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時自起，法國暫停全部含苯巴比妥產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥.苯巴比妥用于癲癇療效無爭議,但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。藥物化學(xué)完整版第25頁分類：鎮(zhèn)靜-催眠巴比妥類：異戊巴比妥、苯巴比妥其它

醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮吡咯酮類：佐匹克隆咪唑并吡唑類：唑吡坦

苯二氮卓類：地西泮（安定）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類藥物化學(xué)完整版第26頁小結(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系異戊巴比妥、地西泮結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。奧沙西泮結(jié)構(gòu)、命名及臨床用途。巴比妥類藥品合成方法。藥物化學(xué)完整版第27頁第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics

藥物化學(xué)完整版第28頁1.癲癇是因為大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功效性失調(diào)綜合征。癲癇發(fā)作時腦電波閃電活動

藥物化學(xué)完整版第29頁2.癲癇發(fā)作大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)小發(fā)作(失神發(fā)作)精神運動性發(fā)作局部性發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)

癲癇病有三大特點：含有突發(fā)性，暫時性和重復(fù)發(fā)作性。

癲癇發(fā)作藥物化學(xué)完整版第30頁3.理想抗癲癇藥

對各種類型癲癇發(fā)作都高度有效。用藥后起效快，持效長，不復(fù)發(fā)。在治療劑量下能夠完全控制癲癇發(fā)作。不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用?？拱d癇藥作用：用于預(yù)防和控制癲癇發(fā)作藥物化學(xué)完整版第31頁

4.分類環(huán)內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平脂肪羧酸類：普羅加比磺酰胺類：舒噻嗪其它氨基甲酸酯類：眠爾通藥物化學(xué)完整版第32頁5.代表藥品5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium5.1結(jié)構(gòu)與命名苯妥英鈉PhenytoinSodium（大倫丁鈉）藥物化學(xué)完整版第33頁巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平脂肪羧酸類：普羅加比磺酰胺類：舒噻嗪其它氨基甲酸酯類：眠爾通抗癲癇藥藥物化學(xué)完整版第34頁小結(jié)抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型苯妥英鈉結(jié)構(gòu)、命名及臨床用途。藥物化學(xué)完整版第35頁第三節(jié)抗精神病藥Antipsychotics藥物化學(xué)完整版第36頁用以治療各種精神失常疾患藥品，統(tǒng)稱為抗精神失常藥?？咕袷СＫ幎x：藥物化學(xué)完整版第37頁抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥作用特點臨床應(yīng)用依據(jù)進行分類分類：藥物化學(xué)完整版第38頁抗精神病藥又稱強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥能在不影響意識清醒條件下控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改進退縮、冷淡等癥狀

藥物化學(xué)完整版第39頁藥品特點含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用是藥品選擇性反抗和治療，而不是經(jīng)過鎮(zhèn)靜作用長久應(yīng)用普通不產(chǎn)生成癮性藥物化學(xué)完整版第40頁作用機制

精神分裂癥病因是因為腦內(nèi)多巴胺（DA）神經(jīng)系統(tǒng)功效亢進，使腦部多巴胺過量所致。

藥品抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體相關(guān)。藥物化學(xué)完整版第41頁吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其它：苯酰胺類：舒必利

分類三環(huán)類藥物化學(xué)完整版第42頁吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其它：苯酰胺類：舒必利

抗精神病藥三環(huán)類藥物化學(xué)完整版第43頁小結(jié)了解：氯氮平結(jié)構(gòu)特點及臨床用途；抗精神病藥品作用機制。了解：抗精神失常藥結(jié)構(gòu)類型。掌握：氯丙嗪、氟哌啶醇結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。藥物化學(xué)完整版第44頁第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressant藥物化學(xué)完整版第45頁抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥抗精神失常藥抑郁癥是精神病一個，表現(xiàn)為情緒異常低落，常有強烈自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。

藥物化學(xué)完整版第46頁抑郁癥機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低相關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

5-HTNE抑郁癥

缺乏降低躁狂癥缺乏過多藥物化學(xué)完整版第47頁分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制（MAOIs）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）其它類按作用機制鹽酸丙咪嗪

異煙肼氟西汀安非他酮藥物化學(xué)完整版第48頁小結(jié)掌握抗抑郁藥分類及作用機制；丙咪嗪結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途。熟悉三環(huán)類抗抑郁藥了解氟西汀結(jié)構(gòu)和臨床用途藥物化學(xué)完整版第49頁第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics藥物化學(xué)完整版第50頁

疼痛是許多疾病一個常見癥狀。猛烈疼痛使病人感覺痛苦、血壓降低，呼吸衰竭、甚至造成休克，危及生命。鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品但這類藥品又不一樣于全身麻醉藥，并不影響意識，不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，也不影響觸覺和聽覺。藥物化學(xué)完整版第51頁

因為這類藥品存在麻醉性副作用和成隱性，所以又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥。聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局將本類藥品列為管制藥品。大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡藥物化學(xué)完整版第52頁解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧合酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性藥物化學(xué)完整版第53頁1.分類阿片樣鎮(zhèn)痛藥激動劑：嗎啡、哌替啶、可待因、美沙酮部分激動劑：丁內(nèi)諾啡混合激動-拮抗劑：噴他佐辛拮抗劑：納洛酮、納曲酮藥物化學(xué)完整版第54頁鎮(zhèn)痛藥分類（按起源分）嗎啡生物堿嗎啡半合成鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡，丁丙諾啡內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽，內(nèi)啡肽其它布桂嗪，曲馬多苯嗎喃類噴他佐辛嗎啡烴類布托啡諾氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬哌啶類哌替啶，芬太尼全合成鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)完整版第55頁2.嗎啡生物堿類藥品2.1發(fā)展史罌粟果實白色漿汁風(fēng)干干燥棕黑色膏狀物生物堿：嗎啡(藥理活性)三萜類甾類藥物化學(xué)完整版第56頁提取工藝阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰藥物化學(xué)完整版第57頁生物堿嗎啡

9%~17%可待因0.3%~4%罌粟堿0.5%~1%蒂巴因半合成鎮(zhèn)痛藥原料，例：納洛酮阿片中最少含有25種生物堿藥物化學(xué)完整版第58頁1804年德國藥師從阿片中提取出嗎啡；1833年用于臨床；1847年確定其分子式為C17H19NO3；1927年確定了嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)；1952年完成了化學(xué)合成工作；1968年證實其絕對構(gòu)型；70年代后逐步揭示其作用機制。19001804從阿片中提取分離得到純品嗎啡1847確定分子式為C17H19NO31927說明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證實絕對構(gòu)型藥物化學(xué)完整版第59頁

1973年瑞典和美國都宣告在動物腦內(nèi)找到嗎啡受體。嗎啡只是一個外源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，為何動物體內(nèi)會存在內(nèi)源性受體，從而推測人和動物體內(nèi)可能存在著內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。1974年從哺乳動物體內(nèi)發(fā)覺腦啡肽。1975年證實其結(jié)構(gòu)為兩種亞肽亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）藥物化學(xué)完整版第60頁含腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經(jīng)末梢上阿片受體結(jié)合，降低感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時釋放P物質(zhì)，從而阻止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。含腦啡肽神經(jīng)元與疼痛藥物化學(xué)完整版第61頁機理：

嗎啡與阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺沖動傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜特點：①皮下注射5-10mg，即可顯著減輕或消除疼痛；②有顯著鎮(zhèn)靜作用;③屢次用藥產(chǎn)生欣快感。藥物化學(xué)完整版第62頁(2)抑制呼吸

機理:①直接抑制呼吸中樞；②降低呼吸中樞對CO2敏感性。(3)鎮(zhèn)咳作用：作用強。抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。(4)其它①縮瞳：針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征。②催吐。藥物化學(xué)完整版第63頁（1）消化系統(tǒng)：止瀉及致便秘作用。

原因：

興奮胃腸平滑肌，提升其張力;(2)抑制消化液分泌，使食物消化延緩;(3)抑制CNS，使排便反射降低.2．外周作用

（2）收縮膽道平滑?。?/p>

膽道奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加，誘發(fā)膽絞痛。阿托品可緩解。藥物化學(xué)完整版第64頁

（4）其它：

收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)；造成支哮、尿潴留。（3）心血管系統(tǒng)(1)降壓作用：①擴張容量血管及阻力血管；②抑制血管運動中樞；③釋放組胺。(2)升高顱內(nèi)壓：因抑制呼吸，引發(fā)CO2蓄積而致腦血管擴張。藥物化學(xué)完整版第65頁嗎啡副作用：1.常見有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡、體位性低血壓；2.耐受性及成癮性：連續(xù)屢次用藥易產(chǎn)生，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。應(yīng)連續(xù)用藥不超出一周。成癮治療：慣用“替換療法”幫助患者脫癮。如應(yīng)用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥品序貫交替使用。藥物化學(xué)完整版第66頁3.急性中毒：大劑量時可出現(xiàn)血壓下降、紫紺、昏迷、呼吸深度抑制、針尖樣瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死主要原因。

辦法：可注射嗎啡拮抗藥納洛酮。人工呼吸、給氧搶救。

藥物化學(xué)完整版第67頁4合成鎮(zhèn)痛藥4.1分類哌啶類（苯基哌啶類）：

哌替啶、芬太尼芳基丙胺類（氨基酮類）：美沙酮嗎啡烴類：布托啡諾苯嗎喃類：噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)藥物化學(xué)完整版第68頁小結(jié)重點藥品：嗎啡，哌替啶嗎啡結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)、作用、結(jié)構(gòu)改造；鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)特點合成鎮(zhèn)痛藥分類及代表藥品哌替啶、美沙酮結(jié)構(gòu)、命名、作用藥物化學(xué)完整版第69頁第六節(jié)中樞興奮藥

CentralStimulants

藥物化學(xué)完整版第70頁

中樞興奮藥是能夠提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效活動藥品。它們對呼吸中樞含有顯著選擇性作用。用于搶救各種危重疾病及中樞抑制藥中毒引發(fā)中樞性呼吸抑制。

使用應(yīng)注意，用量過大時,強烈興奮造成驚厥。

藥物化學(xué)完整版第71頁分類按照藥品作用選擇性和用途分類大腦皮層興奮藥：咖啡因促智藥脊髓興奮藥：尼可剎米

促進大腦功效恢復(fù)藥品治療老年性癡呆藥品

腦代謝激活劑：吡拉西坦膽堿酯酶抑制劑：石杉堿甲藥物化學(xué)完整版第72頁分類生物堿類（黃嘌呤類）：咖啡因、可可豆堿、茶堿酰胺類衍生物：尼可剎米、茴拉西坦

苯乙胺類：苯丙胺

其它類：克腦醚

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及起源分類藥物化學(xué)完整版第73頁咖啡因Caffeine1.生物堿類（黃嘌呤類）三甲基黃嘌呤藥物化學(xué)完整版第74頁咖啡因可可豆堿茶堿1,3,7-三甲基黃嘌呤3,7-二甲基黃嘌呤1,3-二甲基黃嘌呤藥物化學(xué)完整版第75頁

可可堿N上H因2,6位兩個羰基吸電子影響，可解離而顯酸性。茶堿上N7參加4,5位雙鍵，8,9位雙鍵和6位羰基共軛體系，故N7上H也可解離而顯酸性。可可豆堿茶堿藥物化學(xué)完整版第76頁但可可堿1位H又受到2，6位兩羰基氧原子電性吸引影響，而使解離受到制約，而茶堿7位H只受6-羰基氧原子吸引，受制約影響小，故茶堿酸性較可可堿稍強。可可豆堿茶堿藥物化學(xué)完整版第77頁

咖啡因1，3，7位無質(zhì)子可解離，故不顯酸性。

黃嘌呤環(huán)中N9因參加上述共軛體系，堿性很弱，靠近中性。1739藥物化學(xué)完整版第78頁

KaKbpKa咖啡因<1x10-14(25℃)0.7x10-14(19℃)14可可豆堿0.9x10-10(18℃)1.3x10-14(18℃)10茶堿1.69x10-9(25℃)1.9x10-14(25℃)8.8酸性：茶堿>可可豆堿;Caffeine不顯酸性。嘌呤類黃嘌呤類生物堿電離常數(shù)以下表：藥物化學(xué)完整版第79頁

本類生物堿因堿性極弱，雖能與強酸成鹽，但不穩(wěn)定，在水或醇中馬上分解為游離生物堿及酸。可可堿和茶堿呈微酸性，可遇氫氧化鈉生成鈉鹽，也不穩(wěn)定，可吸收空氣中二氧化碳而分解?？Х纫蚩煽啥箟A茶堿可可堿、茶堿和咖啡因含有相同藥理作用，都能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、興奮心臟、松弛平滑肌和利尿。但它們作用強弱各不相同。藥物化學(xué)完整版第80頁生物堿類藥品藥理作用嘌呤類中樞興奮心臟興奮平滑肌松弛利尿Caffeine++++++茶堿+++++++++++可可豆堿++++++++++最強；++次之；+最弱

藥物化學(xué)完整版第81頁

茶堿與乙二胺成鹽稱氨茶堿，對平滑肌舒張作用較強，主要用于治療支氣管哮喘。2··氨茶堿（Aminophylline）

所以，臨床上咖啡因主要用于中樞興奮藥，茶堿主要用于平滑肌松弛藥（治療哮喘）、利尿及強心藥。藥物化學(xué)完整版第82頁中樞興奮藥用量過大中樞神經(jīng)系統(tǒng)強烈興奮驚厥危及生命（致死量約10g）咖啡因可可豆堿茶堿與核酸組成成份代謝產(chǎn)物相同毒性小藥物化學(xué)完整版第83頁

黃嘌呤類化合物口服吸收效果很好，而且因其結(jié)構(gòu)與核苷酸及代謝產(chǎn)物如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸結(jié)構(gòu)相同，故毒副作用較低。茶堿雖是黃嘌呤類生物堿中利尿作用最強者，因為高效利尿劑出現(xiàn)，已少用于利尿藥。藥物化學(xué)完整版第84頁酰胺類

鏈酰胺類

內(nèi)酰胺類

芳酰胺類：尼可剎米

脂酰胺類：克羅乙胺

哌啶二酮類：美解眠

吡咯烷酮類：Piracetam（吡拉西坦，腦復(fù)康）

2.酰胺類中樞興奮藥含有酰胺結(jié)構(gòu)中樞興奮藥較多，尚難總結(jié)出一定構(gòu)效關(guān)系。藥物化學(xué)完整版第85頁小結(jié)1.掌握咖啡因結(jié)構(gòu)、通用名和化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。2.熟悉中樞興奮藥結(jié)構(gòu)類型。4.了解咖啡因合成路線。3.熟悉吡拉西坦結(jié)構(gòu)、通用名和化學(xué)名稱及用途。藥物化學(xué)完整版第86頁第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥品

PeripheralNervousSystemDrugs

內(nèi)容包含：第一節(jié)擬膽堿藥第二節(jié)抗膽堿藥第三節(jié)擬腎上腺素藥第四節(jié)組織胺H1受體拮抗劑第五節(jié)局部麻醉藥藥物化學(xué)完整版第87頁第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1,N2）

藥物化學(xué)完整版第88頁N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引發(fā)自主神經(jīng)節(jié)節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮?。∕3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引發(fā)運動終板電位，造成骨骼肌收縮。

藥物化學(xué)完整版第89頁擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相同藥品直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中量

藥物化學(xué)完整版第90頁分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成天然生物堿可逆不可逆藥物化學(xué)完整版第91頁M樣作用：引發(fā)心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其它臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還含有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

藥物化學(xué)完整版第92頁ACh對全部膽堿能受體部位無選擇性，造成產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，所以生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）藥物化學(xué)完整版第93頁名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診療劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留方法關(guān)鍵點：亞乙基上增加一個甲基取代，水解↓。乙?；币阴；セ€(wěn)定性↑。藥物化學(xué)完整版第94頁膽堿酯類M受體激動劑構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定S-異構(gòu)體活性大大高于R-異構(gòu)體

藥物化學(xué)完整版第95頁二）生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥藥物化學(xué)完整版第96頁

毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化季銨正離子為活性形式。兩個手性碳，3S-cis。用途：具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼藥物化學(xué)完整版第97頁毛果蕓香堿穩(wěn)定性水解和3-差向異構(gòu)，失活藥物化學(xué)完整版第98頁毛果蕓香堿衍生藥品方法一：制成前藥，生物利用度↑，化學(xué)穩(wěn)定性↑方法二：氨甲酸酯類似物，不易水解失活，長期有效藥物化學(xué)完整版第99頁三）選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）年上市，口腔干燥癥

呫諾美林Xanomeline（M1），檳榔堿衍生物阿爾茨海默病藥物化學(xué)完整版第100頁二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物化學(xué)完整版第101頁ACh生物合成、貯存、釋放和攝取

藥物化學(xué)完整版第102頁同型藥品溴新斯明NeostigmineBromide溴吡斯明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide藥物化學(xué)完整版第103頁非經(jīng)典抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine，1993多奈哌齊Donepezil，1997卡巴拉汀，Rivastigmine藥物化學(xué)完整版第104頁非經(jīng)典抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆藥物化學(xué)完整版第105頁第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑藥物化學(xué)完整版第106頁一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣造成內(nèi)臟絞痛等。分類：1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物2）合成M受體拮抗劑藥物化學(xué)完整版第107頁一）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine藥物化學(xué)完整版第108頁硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化結(jié)構(gòu)特點：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；2個C*，內(nèi)消旋化，無旋光性3、莨菪酸：1個C*，2個光學(xué)異構(gòu)體藥物化學(xué)完整版第109頁

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備外消旋體。藥物化學(xué)完整版第110頁化學(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)藥物化學(xué)完整版第111頁合成M受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-H

-CH2OH

-CONH2苯環(huán)或碳環(huán)叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環(huán)藥物化學(xué)完整版第112頁格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨藥物化學(xué)完整版第113頁發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎藥物化學(xué)完整版第114頁奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯藥物化學(xué)完整版第115頁索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁藥物化學(xué)完整版第116頁二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑，神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中傳遞，主要展現(xiàn)降低血壓作用，現(xiàn)多被其它降壓藥取代。N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處運動終板膜上N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處傳遞，造成骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。藥物化學(xué)完整版第117頁神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型肌松藥，與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動傳遞，造成骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥，和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，不過又阻斷了乙酰膽堿與N2受體結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，所以又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用藥物化學(xué)完整版第118頁生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨藥物化學(xué)完整版第119頁苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

防止了對肝、腎代謝依賴性，處理了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中一大缺點－蓄積中毒問題。作用強度約為氯筒箭毒堿1.5倍。起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功效，無蓄積性，是比較安全肌松藥。二）季胺類“軟藥”藥物化學(xué)完整版第120頁軟藥（softdrugs）：指本身含有治療作用藥品，能依據(jù)預(yù)見代謝路徑和可控制速度進行代謝分布，在發(fā)揮它治療作用后即代謝為無毒物質(zhì)排出體外藥品。與之相正確是硬藥。

硬藥（Harddrugs）：指含有發(fā)揮藥品作用所必需結(jié)構(gòu)特征化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可防止產(chǎn)生一些毒性代謝產(chǎn)物。

藥物化學(xué)完整版第121頁第三節(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists結(jié)構(gòu)：①胺

②鄰苯二酚通常稱為：兒茶酚胺類

擬交感胺類藥物化學(xué)完整版第122頁a1受體激動劑：升高血壓和抗休克外周a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動劑：降血壓b1受體激動劑：強心和抗休克b2受體激動劑：平喘和改進微循環(huán)，及預(yù)防早產(chǎn)b3受體激動劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥臨床用途藥物化學(xué)完整版第123頁依據(jù)作用方式分類：直接作用藥：激動受體間接作用藥：影響腎上腺素釋放混合作用藥

-受體激動劑b-受體激動劑依據(jù)受體選擇性分類：藥物化學(xué)完整版第124頁四、經(jīng)典藥品一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚藥物化學(xué)完整版第125頁穩(wěn)定性分子結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色腎上腺素紅，深入聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時應(yīng)加抗氧劑，防止與空氣接觸并避光保留。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也含有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。

藥物化學(xué)完整版第126頁用途腎上腺素對α和β受體都有較強激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停搶救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無效，慣用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。藥物化學(xué)完整版第127頁地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強透膜吸收改進作用時間延長治療開角型青光眼腎上腺素前藥化藥物化學(xué)完整版第128頁二）鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

藥物化學(xué)完整版第129頁特點屬于混合作用型藥品苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT影響，雖作用強度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且含有較強中樞興奮作用。a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有2個手性中心，4個光學(xué)異構(gòu)體藥物化學(xué)完整版第130頁

混合作用型藥品，對α和β受體都有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。含有中樞不良反應(yīng)。用途藥物化學(xué)完整版第131頁內(nèi)容小結(jié)擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動劑：膽堿酯酶抑制劑：M受體拮抗劑N受體拮抗劑簡單構(gòu)效關(guān)系、代表藥機制、分類、代表藥生物堿類：阿托品、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系合成類：結(jié)構(gòu)通式、構(gòu)效關(guān)系、代表藥生物堿類：代表藥，結(jié)構(gòu)特點合成類：異喹啉類、甾類、軟藥藥物化學(xué)完整版第132頁擬腎上腺素藥結(jié)構(gòu)類型、與藥效及穩(wěn)定性關(guān)系構(gòu)效關(guān)系穩(wěn)定性：體內(nèi)（COMT、MAO）體外（自動氧化、消旋化）經(jīng)典藥品：腎上腺素、麻黃堿藥物化學(xué)完整版第133頁第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists

藥物化學(xué)完整版第134頁組胺酸脫羧酶HistamineH1受體支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧通透性增加，腺體分泌增多造成紅腫，變態(tài)反應(yīng)H2受體激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細胞質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍H3受體分布在中樞，參加血壓、心率和體溫控制Histidine藥物化學(xué)完整版第135頁分類藥物化學(xué)完整版第136頁乙二胺類H1受體拮抗劑含有以下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其它結(jié)構(gòu)類型，并含有中等程度中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引發(fā)胃腸道功效紊亂，局部外用可引發(fā)皮膚過敏。代表藥，表3-9藥物化學(xué)完整版第137頁氨基醚類H1受體拮抗劑第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有顯著中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低。部分藥品在慣用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不一樣氨基醚類手性藥品，其S構(gòu)型體活性通常高于R構(gòu)型體。第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。藥物化學(xué)完整版第138頁氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周H1受體有較高選擇性，屬于第二代抗組胺藥。氯馬斯汀Clemastine司他斯汀Setastine藥物化學(xué)完整版第139頁丙胺類H1受體拮抗劑與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。代表藥，表3-11第二代，不飽和類似物藥物化學(xué)完整版第140頁N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。S-構(gòu)型活性強，急性毒性小。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥品和食物引發(fā)過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

藥物化學(xué)完整版第141頁限制藥品進入中樞和提升藥品對H1受體選擇性，使設(shè)計和尋找新型抗組胺藥指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine是經(jīng)過引入親水性基團使藥品難以經(jīng)過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用。而Clemastine和Loratadine是對外周H1受體有較高選擇性，防止中樞副作用。其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。藥物化學(xué)完整版第142頁第五節(jié)局部麻醉藥Localanesthetics定義局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞藥品結(jié)構(gòu)分類酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等發(fā)展過程表達了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)簡化、作用優(yōu)化、類型衍化，進行藥品化學(xué)研究思緒藥物化學(xué)完整版第143頁一、局部麻醉藥結(jié)構(gòu)類型天然生物堿可卡因普魯卡因一）酯類藥物化學(xué)完整版第144頁莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須有局麻作用②打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)完整版第145頁二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸經(jīng)過酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基位置交換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就組成了酰胺類局部麻醉藥基本結(jié)構(gòu)。Lidocaine發(fā)覺源于人們對生物堿蘆竹堿化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。表3-16藥物化學(xué)完整版第146頁三)氨基醚類局部麻醉藥

普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine藥物化學(xué)完整版第147頁四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥

地哌冬Diperodon卡比佐卡因Carbizocaine藥物化學(xué)完整版第148頁五）脒類局部麻醉藥

非那卡因Phenacaine藥物化學(xué)完整版第149頁二、局部麻醉藥結(jié)構(gòu)與作用局麻藥結(jié)構(gòu)包含三個部分：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功效基；③親水性胺基親脂性芳環(huán)部分確保藥品分子含有相當(dāng)脂溶性。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既確保藥品分子含有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運，也提供了與Na+通道受點部位結(jié)合結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)局部麻醉藥經(jīng)過穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜上Na+通道，降低神經(jīng)細胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)

藥物化學(xué)完整版第150頁比普魯卡因

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺兩個甲基比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑藥物化學(xué)完整版第151頁內(nèi)容小結(jié)H1受體拮抗劑臨床應(yīng)用分類及代表藥馬來酸氯苯那敏（結(jié)構(gòu)，命名）局部麻醉藥分類及代表藥基本骨架和構(gòu)效關(guān)系普魯卡因、利多卡因（結(jié)構(gòu)，命名，穩(wěn)定性，合成）藥物化學(xué)完整版第152頁第四章循環(huán)系統(tǒng)藥品

CirculatorySystemAgents藥物化學(xué)完整版第153頁按藥效和作用機制分類第一節(jié)β受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第二節(jié)鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）第四節(jié)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑（高血壓、心衰）第五節(jié)NO供體藥品（心絞痛、心衰）第六節(jié)強心藥第七節(jié)調(diào)血脂藥第八節(jié)抗血栓藥第九節(jié)其它心血管系統(tǒng)藥品藥物化學(xué)完整版第154頁器官可同時存在不一樣亞型心房β1：β2為5：1人肺組織β1：β2為3：7β-受體分布β1心臟收縮↑β2血管和支氣管平滑肌舒張第一節(jié)β-受體阻滯劑β-adrenergicblockagents

應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛藥物化學(xué)完整版第155頁b-受體阻滯劑分類①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相同幅度拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非經(jīng)典b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛藥物化學(xué)完整版第156頁一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相同幅度拮抗作用代表藥品：鹽酸普萘洛爾藥物化學(xué)完整版第157頁發(fā)覺過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀50年代中期Black提出對冠心病治療新思緒1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強藥物化學(xué)完整版第158頁1962年發(fā)覺用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥品丙萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向深入在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥品普萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床藥物化學(xué)完整版第159頁結(jié)構(gòu)改造得超短效藥品優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強于艾司洛爾10～50倍引入易水解基團軟藥藥物化學(xué)完整版第160頁結(jié)構(gòu)改造得長期有效藥品（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每七天只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化藥物化學(xué)完整版第161頁非選擇性β受體阻滯劑缺點用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣會延緩使用胰島素后低血糖恢復(fù)使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制藥物化學(xué)完整版第162頁二、選擇性β1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物4-醚取代阿替洛爾美托洛爾藥物化學(xué)完整版第163頁三、非經(jīng)典b受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗

同時具α1和β受體阻滯作用藥品對降壓有協(xié)同作用設(shè)計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用藥品用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾藥物化學(xué)完整版第164頁拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構(gòu)體側(cè)鏈為取代丙胺藥物化學(xué)完整版第165頁拉貝洛爾光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，[]-30.6°

SR體：有α1阻滯作用SS異構(gòu)體和RS異構(gòu)體無活性藥用（±）藥物化學(xué)完整版第166頁b受體阻滯劑構(gòu)效關(guān)系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類基本結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)完整版第167頁鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride

1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽,S﹥R藥用為外消旋體S構(gòu)型（左旋體）藥物化學(xué)完整版第168頁理化性質(zhì)對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀藥物化學(xué)完整版第169頁體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸藥物化學(xué)完整版第170頁合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）藥物化學(xué)完整版第171頁內(nèi)容小結(jié)臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）分類及代表藥各類藥品結(jié)構(gòu)特點及作用特點簡單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型重點藥品：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成）藥物化學(xué)完整版第172頁第二節(jié)鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是經(jīng)過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性發(fā)生和傳輸許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥品尤其是心血管藥品設(shè)計靶標藥物化學(xué)完整版第173頁離子通道（IonChannel)

生物學(xué)特征是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基組成復(fù)合體經(jīng)過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號生理功效。藥物化學(xué)完整版第174頁離子通道種類及其研究現(xiàn)實狀況鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其相關(guān)藥品研究得最成熟藥物化學(xué)完整版第175頁鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進入膜內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca++濃度。存在各種亞型，且在組織器官分布及其生理特征不一樣相關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流主要路徑藥物化學(xué)完整版第176頁鈣通道阻滯劑類藥品分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類:桂利嗪②普尼拉明類:普尼拉明藥物化學(xué)完整版第177頁一、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物藥物化學(xué)完整版第178頁化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester藥物化學(xué)完整版第179頁理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物藥物化學(xué)完整版第180頁體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1～2h內(nèi)到達血藥濃度最大峰值有效作用時間連續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性藥物化學(xué)完整版第181頁代謝路徑藥物化學(xué)完整版第182頁臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強心甙適用。本品無抗心律失常作用。藥物化學(xué)完整版第183頁合成對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)藥物化學(xué)完整版第184頁同類藥品尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴張型抗高血壓藥藥物化學(xué)完整版第185頁二氫吡啶類藥品立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不一樣，則C4為手性碳藥物化學(xué)完整版第186頁二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系藥物化學(xué)完整版第187頁二氫吡啶類藥品研究方向更高血管選擇性針對一些特定部位血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管降低快速降壓和交感激活副作用改進增強其抗動脈粥樣硬化作用藥物化學(xué)完整版第188頁進展：

激活開放鈣通道二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力藥物化學(xué)完整版第189頁光學(xué)異構(gòu)體作用不一樣BayK8644和PN202791S-體鈣通道激活劑R-體阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類藥物化學(xué)完整版第190頁屬苯烷胺類化合物經(jīng)過N原子連接兩個烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用具為消旋體。堿性氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米verapamilHydrochloride藥物化學(xué)完整版第191頁理化性質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性良好，不論在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%藥物化學(xué)完整版第192頁體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物：－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%活性－O-去甲基成為無活性代謝物－半衰期為4~8h。人體內(nèi)代謝物與動物體內(nèi)代謝物相同。藥物化學(xué)完整版第193頁應(yīng)用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人首選藥。能抑制心肌收縮，降低心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗預(yù)防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引發(fā)便秘等副作用藥物化學(xué)完整版第194頁二、鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類手性藥品，用其順式-（＋）異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包含變異型心絞痛在內(nèi)各種缺血性心臟病藥物化學(xué)完整版第195頁非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3藥物化學(xué)完整版第196頁內(nèi)容小結(jié)鈣通道阻滯劑作用鈣通道阻滯劑分類及代表藥二氫吡啶類結(jié)構(gòu)特點、構(gòu)效關(guān)系重點藥品：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓藥物化學(xué)完整版第197頁第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers

藥物化學(xué)完整版第198頁一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流,作用：1）提升膜興奮閾值2）延長不應(yīng)期又稱膜穩(wěn)定劑（Membrane-DepressenDrugs）主要用于抗心律失常屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中Ⅰ

類抗心律失常藥藥物化學(xué)完整版第199頁臨床應(yīng)用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動藥物化學(xué)完整版第200頁同類藥品藥物化學(xué)完整版第201頁（二）鹽酸美西律

MexiletineHydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)覺其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引發(fā)者）藥物化學(xué)完整版第202頁（三）鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥1，3－二苯基取代丙酮衍生物藥物化學(xué)完整版第203頁二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機物Cs+（銫）、Ba++阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強大鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒藥物化學(xué)完整版第204頁心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道心肌細胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新靜息電位被阻滯時，K+外流減慢，動作電位時程延長藥物化學(xué)完整版第205頁鉀通道阻滯劑作用延長動作電位時程藥（復(fù)極化抑制藥）屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中Ⅲ類抗心律失常藥代表藥品鹽酸胺碘酮、胺碘達隆、乙胺碘呋酮藥物化學(xué)完整版第206頁1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)覺它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟爭性阻滯作用1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床含有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥品治療無效嚴重心律失常（一）鹽酸胺碘酮藥物化學(xué)完整版第207頁理化性質(zhì)穩(wěn)定性－其固體避光保留，3年不會分解－其水溶液可發(fā)生不一樣程度降解，在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色碘蒸氣藥物化學(xué)完整版第208頁羰基判別反應(yīng)－加2,4-二硝基苯肼成黃色胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀藥物化學(xué)完整版第209頁吸收與代謝特點口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達9.33~44天分布廣泛，可蓄積在各種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦含有相同藥理活性。（Deethylamiodarone）。藥物化學(xué)完整版第210頁臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥品無效嚴重心律失常。久用可引發(fā)皮膚色素沉淀、甲狀腺功效紊亂等副作用。藥物化學(xué)完整版第211頁抗心率失常藥分類vaughanwilliams反抗心律失常藥分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：-受體拮抗劑III類：延長動作電位時程藥品IV類：鈣拮抗劑藥物化學(xué)完整版第212頁鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣通道阻斷劑作用于離子通道藥品藥物化學(xué)完整版第213頁第四節(jié)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管擔(dān)心素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists

藥物化學(xué)完整版第214頁調(diào)控血壓兩大系統(tǒng)腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學(xué)完整版第215頁抗高血壓藥品作用部位和機理擔(dān)心腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管擔(dān)心素I血管擔(dān)心素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加藥物化學(xué)完整版第216頁血管擔(dān)心素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強烈收縮外周小動脈促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強升壓效力比NA強40～50倍在10-7稀釋液中仍有收縮血管作用藥物化學(xué)完整版第217頁一、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)覺過程化學(xué)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥品藥物化學(xué)完整版第218頁卡托普利發(fā)覺1971年從巴西毒蛇蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效藥物化學(xué)完整版第219頁受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈C-端氨基酸水解切去L-芐基琥珀酸為酶抑制劑藥物化學(xué)完整版第220頁研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍藥物化學(xué)完整版第221頁卡托普利Captopril開博通巰甲丙脯酸藥物化學(xué)完整版第222頁理化性質(zhì)為手性藥品，有旋光性。[]25D-127.8°（無水乙醇）含有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能經(jīng)過經(jīng)典方法測示，而是經(jīng)過不一樣pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定藥物化學(xué)完整版第223頁體內(nèi)代謝口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活－小部分在肝進行甲基化－大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長原因藥物化學(xué)完整版第224頁臨床用途及不良反應(yīng)第一個口服有效ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后心功效不全等-SH引發(fā)不良反應(yīng)

－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高－味覺喪失、蛋白尿副作用藥物化學(xué)完整版第225頁同類藥品－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后再制成單乙酯，改進吸收，可進入中樞成為前藥，為長期有效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利藥物化學(xué)完整版第226頁同類藥品－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACEZn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

藥物化學(xué)完整版第227頁第五節(jié)NO供體藥品NODonorDrugs藥物化學(xué)完整版第228頁提供NO分子是最早應(yīng)用于臨床抗心絞痛藥品主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴張血管NO供體藥品藥物化學(xué)完整版第229頁NO生物功效發(fā)覺在體外NO是污染大氣形成酸雨氣體小分子80年代中期發(fā)覺：NO是哺乳動物體內(nèi)一個主要執(zhí)行信使作用分子活性很強，能有效地擴張血管降低血壓又稱血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）藥物化學(xué)完整版第230頁NO生理作用研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當(dāng)年明星分子美國藥理學(xué)家IgnarroL.J等人因發(fā)覺NO是心血管系統(tǒng)信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎藥物化學(xué)完整版第231頁98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎科學(xué)家藥物化學(xué)完整版第232頁NO倍受重視原因作用廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）第一個氣體信使分子，對其它信使發(fā)覺含有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面含有潛在價值藥物化學(xué)完整版第233頁內(nèi)源性NO產(chǎn)生機制血管內(nèi)皮細胞存在一氧化氮合酶（NOS)將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴張血管藥物化學(xué)完整版第234頁NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛主要藥品與細胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解藥物化學(xué)完整版第235頁分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：嗎多明藥物化學(xué)完整版第236頁用于治療心絞痛已經(jīng)有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯類

Nitratesandnitrites藥物化學(xué)完整版第237頁臨床應(yīng)用經(jīng)典血管擴張藥，主要用于心絞痛吸收起效快可能引發(fā)偏頭痛耐受性藥物化學(xué)完整版第238頁二、非硝酸酯類藥品嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑衍生物需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子藥物化學(xué)完整版第239頁硝普鈉SodiumNitroprusside為絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子強力血管擴張劑，作用快速，5min起效藥物化學(xué)完整版第240頁抗心絞痛藥

Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類Nitratesandnitrites鈣拮抗劑

Calciumantagonists-受體阻斷劑-Blockers藥物化學(xué)完整版第241頁內(nèi)容小結(jié)NO作用NO供體藥作用機制NO供體藥分類及代表藥硝酸甘油藥物化學(xué)完整版第242頁第六節(jié)強心藥CardiacAgents藥物化學(xué)完整版第243頁強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難有各種疾病可造成心力衰竭病理過程還未完全說明藥物化學(xué)完整版第244頁強心藥特點及其分類