第九章-液體制劑

第九章液體制劑藥劑教研室馬春娟第一節(jié)概述其次節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)

高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑第七節(jié)乳劑第八節(jié)不同給藥途徑用液體制劑第九節(jié)液體制劑的包裝與貯存第一節(jié)概述液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。一、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（一）液體制劑的特點(diǎn)：與固體制劑(散劑、片劑等)相比優(yōu)點(diǎn)：1.藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中：分散度大，吸取快，較快速發(fā)揮療效。2.給藥途徑多：內(nèi)服，外用給藥—不行注射。3.易于分劑量，服用便利。4.能削減藥物的刺激性。1.穩(wěn)定性差：化學(xué)穩(wěn)定性：分散度大，易發(fā)生化學(xué)降解物理穩(wěn)定性：非均相液體制劑生物學(xué)穩(wěn)定性：水性液體制劑簡(jiǎn)潔霉變，需加防腐劑2.體積較大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不便利。缺點(diǎn)（一）液體制劑的特點(diǎn)：均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散勻整；口服的液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應(yīng)無(wú)刺激性；液體制劑在保存和運(yùn)用過(guò)程不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器適宜，便利患者攜帶和運(yùn)用。（二）液體制劑的質(zhì)量要求（P141）：二、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類：液體制劑非均相液體制劑均相液體制劑高分子溶液劑低分子溶液劑乳劑溶膠劑混懸劑（分子）（微粒）（溶液劑）（親水膠體溶液）（疏水膠體溶液）液體類型微粒大小特征低分子溶液劑<

1nm以分子或離子分散的澄清溶液，穩(wěn)定，溶解法制備高分子溶液劑<

100nm以分子或離子分散的澄清溶液，穩(wěn)定，膠溶法制備溶膠劑1～100nm以膠態(tài)分散形成的多相體系，熱力學(xué)不穩(wěn)定，分散法或凝聚法制備乳劑>

100nm以液體微粒分散形成的多相體系，熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，分散法制備混懸劑>

500nm以固體微粒分散形成的多相體系，熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，分散法或凝聚法制備表2-1分散體系中微粒大小與特征(P142)

（二）按給藥途徑分類：內(nèi)服液體制劑：合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑2.外用液體制劑：皮膚用五官科用腔道用洗劑搽劑涂劑洗耳劑滴耳劑滴鼻劑含漱劑滴牙劑灌腸劑灌洗劑其次節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑

溶劑（溶液劑）溶劑（廣義）分散劑或分散介質(zhì)（溶膠劑、混懸劑、乳劑）優(yōu)良溶劑的條件：1、對(duì)藥物具較好的溶解性和分散性

2、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，惰性

3、不影響藥效的發(fā)揮和含量測(cè)定

4、毒性小、無(wú)刺激性、無(wú)不適臭味一、液體制劑常用溶劑水：本身無(wú)藥理及毒性作用；易霉變；故應(yīng)使用純化水或精制水甘油：有保濕、滋潤(rùn)。含水10%無(wú)刺激性，含甘油

30%以上有防腐作用?？煽诜⑼庥?，外用居多二甲基亞砜：溶解范圍廣，稱為萬(wàn)能溶劑。有防凍作(DMSO)用、透皮作用；稍微刺激性乙醇：我國(guó)藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。溶解范圍很廣；20%以上有防腐作用。丙二醇：1,2-丙二醇?？蓛?nèi)服和肌注；與確定比例水混合可延緩藥物水解，增加穩(wěn)定性；有促滲作用聚乙二醇：常用聚乙二醇300～600。良好溶劑、性質(zhì)(PEG)穩(wěn)定；穩(wěn)定作用；保濕作用脂肪油：能溶解油溶性藥物，多用作外用液體制劑。易氧化、酸敗。液體石蠟：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但接觸空氣易氧化，有潤(rùn)腸通便作用。多作口服制劑與搽劑的溶劑乙酸乙酯：在空氣中易氧化變色，運(yùn)用時(shí)常加入抗氧劑常作為搽劑的溶劑。非極性溶劑半極性溶劑極性溶劑最常用二、液體制劑常用附加劑(一)增溶劑（solubilizer）（二）助溶劑（hydrotropyagent）（三）潛溶劑（cosolvent）（四）防腐劑（preservative）（五）矯味劑（flavoringagent）（六）著色劑（colorant）（七）其它附加劑（other）1.定義增溶：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過(guò)程。具有增溶實(shí)力的表面活性劑——增溶劑被增溶的物質(zhì)——增溶質(zhì)每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)——增溶量2.以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB：15～18(P263)3.常用：聚山梨酯類(吐溫類)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(賣澤類)液體制劑常用附加劑(一)增溶劑（solubilizer）1.定義

助溶：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑中的溶解度第三種物質(zhì)——助溶劑（低分子化合物）2.舉例

KI助溶I2機(jī)理：可溶性分子絡(luò)合物乙二胺助溶茶堿形成復(fù)鹽苯甲酸鈉－－咖啡因形成分子締合物液體制劑常用附加劑KI＋I(xiàn)2—KI3(二)助溶劑（hydrotropyagent）1.定義潛溶：在混合溶劑中各溶劑達(dá)到某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱潛溶?；旌先軇獫撊軇?.機(jī)理：最適合的介電常數(shù)ξ總＝ξ1f1＋ξ2f2＋……3.舉例：甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，假如接受水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。液體制劑常用附加劑(三)潛溶劑（cosolvent）圖：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度

·定義：防止藥物制劑由于細(xì)菌、酶、霉等微生物的污染而產(chǎn)生變質(zhì)的添加劑，稱為防腐劑。1.防腐的重要性水性溶液《中國(guó)藥典》明確規(guī)定有微生物限度標(biāo)準(zhǔn)2.防腐措施(1)削減或防止環(huán)境污染：GMP(2)嚴(yán)格限制輔料質(zhì)量(3)添加防腐劑液體制劑常用附加劑(四)防腐劑（preservative）優(yōu)良防腐劑的條件在抑菌濃度范圍內(nèi)對(duì)人體無(wú)害、無(wú)刺激性內(nèi)服者應(yīng)無(wú)特殊臭味水中有較大的溶解度，達(dá)到有效防腐濃度不影響制劑的理化性質(zhì)和藥效不受制劑中藥物的影響對(duì)大多數(shù)微生物有較強(qiáng)的抑制作用本身理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定長(zhǎng)期貯存應(yīng)穩(wěn)定，不與包裝材料起作用3.常用防腐劑（1）酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽等；（2）中性化合物類：三氯叔丁醇、聚維酮碘等；（3）汞化合物類：硫柳汞、硝酸苯汞等；（4）季銨化合物類：氯化苯甲烴銨、溴化十六烷銨等。常用防腐劑品種及比較品種特點(diǎn)、應(yīng)用及注意事項(xiàng)對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）常用的有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。在酸性溶液中作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌作用最強(qiáng)。抑菌作用隨碳原子數(shù)增加而增加，但溶解度則減少，通?；旌鲜褂?，其濃度均為0.01%～0.25%。廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。苯甲酸及其鹽苯甲酸在水中難溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液備用。一般用量為0.03%～0.1%。在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4。防霉作用比羥苯酯類弱，防發(fā)酵能力則比羥苯酯類強(qiáng)。苯甲酸鈉易溶于水，在酸性溶液中的防腐作用與苯甲酸相當(dāng)。山梨酸及其鹽對(duì)霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%～0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。苯扎溴銨毒性低，作用快，刺激性甚微。常用濃度為0.02～0.2%。其他防腐劑醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）0.02%～0.05%；鄰苯基苯酚0.005%～0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂(lè)于服用。甜味劑（Sweetagent）：自然（蔗糖、單糖漿）合成（糖精鈉、蛋白糖）芳香劑（Spicesflavers）：香精和香料膠漿劑：確定濃度的高分子溶液與甜味劑合用泡騰劑：有機(jī)酸+碳酸氫鈉→遇水→二氧化碳(五)矯味劑液體制劑常用附加劑1．自然色素植物性色素如胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃等礦物性色素如氧化鐵等。2．合成色素食用色素我國(guó)目前批準(zhǔn)的合成食用色素主要有胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍(lán)、日落黃等。外用色素常用伊紅、品紅以及美藍(lán)等。(六)著色劑液體制劑常用附加劑常配成1%貯備液（七）其它有時(shí)為了增加液體制劑的穩(wěn)定性，尚需加入pH調(diào)整劑，抗氧劑，金屬離子絡(luò)合劑等。液體制劑常用附加劑第三節(jié)低分子溶液劑共同特征：澄明液體；分散度大；吸取速度較快。低分子溶液劑——小分子藥物以分子或

離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的均相

的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。第三節(jié)低分子溶液劑一、溶液劑二、芳香水劑三、糖漿劑四、醑劑五、酊劑六、甘油劑1.概念

溶液劑指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。一、溶液劑(solutions)組成：溶質(zhì)（不揮發(fā)性的化學(xué)藥物）；

溶劑（多為水，乙醇或油）；

附加劑（助溶劑、抗氧劑、矯味劑、著色劑等）。（2）稀釋法：稀釋法是指先將藥物制成高濃度溶液，運(yùn)用時(shí)再用溶劑稀釋至須要濃度。揮發(fā)性藥物濃溶液稀釋過(guò)程中應(yīng)留意揮發(fā)損失。（1）溶解法：適于較穩(wěn)定的藥物的制備2.溶液劑的制備方法藥物、附加劑的稱量溶解過(guò)濾質(zhì)量檢查包裝

溶解法制備溶液劑工藝流程圖溶解緩慢的：粉碎、攪拌、加熱易氧化：溶劑加熱放冷后加入，同時(shí)加入抗氧劑易揮發(fā)性藥物：最終加溶解度較小的應(yīng)先溶解后再加入其他藥物難溶性藥物可加適當(dāng)?shù)闹軇┗蛟鋈軇?.留意問(wèn)題【處方】碘50g蒸餾水適量至1000ml碘化鉀100g【制法】

取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得?！咀⒔狻竣俚饣洖橹軇跒槭古渲茣r(shí)藥物溶解速度快，先將碘化鉀加適量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。③溶解碘化鉀時(shí)應(yīng)盡量少加水復(fù)方碘溶液(compoundiodinesolution)舉例二、芳香水劑(aromaticwaters)1.概念芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液，也成為露劑。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液2.用途：矯味、矯臭、作分散劑3.制法：溶解法揮發(fā)油或化學(xué)藥物細(xì)粉，加微溫稀釋法蒸餾水溶解。蒸餾法—適合于生藥。4.留意點(diǎn)：易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯二、芳香水劑(aromaticwaters)1.概念芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液，也成為露劑。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液2.用途：矯味、矯臭、作分散劑3.制法：溶解法揮發(fā)油或化學(xué)藥物細(xì)粉，加微溫稀釋法蒸餾水溶解。蒸餾法—適合于生藥。4.留意點(diǎn)：易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯舉例【處方】薄荷油0.5ml聚山梨酯802ml蒸餾水加至1000ml?！局品ā咳”『捎团c聚山梨酯80混勻后，加蒸餾水適量使成1000ml，攪勻，即得?！咀饔门c用途】芳香矯味藥與驅(qū)風(fēng)藥，用于胃腸充氣，或作溶劑?！咀⒔狻竣儆萌芙夥ㄖ苽洹＂诒酒芬嗫山邮芟♂尫?，用濃薄荷水1份，加蒸餾水39份稀釋制得。薄荷水(PeppermintWater)三、糖漿劑(syrups)1.概念糖漿劑是含藥物的濃蔗糖水溶液，供口服用。單糖漿是純蔗糖的飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特點(diǎn)可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。

2.分類：①單糖漿，不含任何藥物，可做矯味劑和助懸劑②矯味糖漿，如瓊脂糖漿、橙皮糖漿等，主要用于矯味或助懸③藥物糖漿，如枸櫞酸哌嗪糖漿、驅(qū)蛔靈糖漿等，主要用于疾病的治療3.質(zhì)量要求（P148）※留意點(diǎn)：糖漿劑含糖量應(yīng)不低于45%（g/ml）糖漿劑宜密封，在不超過(guò)30℃處保存4.糖漿劑的制備主要有溶解法和混合法，可依據(jù)藥物性質(zhì)選擇。（1）溶解法（蔗糖）①熱溶法將蔗糖溶于沸純化水中，接著加熱使其全溶，降溫后加入其他藥物，攪拌溶解、過(guò)濾，加純化水至全量，分裝，即得。優(yōu)點(diǎn)：溶解快、易過(guò)濾、殺死微生物缺點(diǎn)：易變色適用：對(duì)熱穩(wěn)定藥物和有色糖漿4.糖漿劑的制備（1）溶解法（蔗糖）②冷溶法將蔗糖溶于冷純化水或含藥的溶液中制備糖漿劑（2）混合法（糖漿）將含藥溶液與單糖漿勻整混合制備糖漿劑優(yōu)點(diǎn)：色澤淺缺點(diǎn)：制備時(shí)間長(zhǎng)、易染菌適用：對(duì)熱不穩(wěn)定、揮發(fā)性藥物優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)便、敏捷，可大量配制缺點(diǎn)：含糖量較低，應(yīng)留意防腐適用：含藥糖漿劑5.制備留意點(diǎn)(1)藥物的加入水溶性固體藥物：先用少量純化水溶解，再與單糖漿混合水中溶解度小的藥物：酌加少量其他適宜溶劑可溶性液體或藥物：干脆加入單糖漿中含乙醇液體制劑：甘油助溶藥物為水浸出液：應(yīng)先純化5.制備留意點(diǎn)(2)操作留意點(diǎn)所用器具應(yīng)進(jìn)行干凈或滅菌處理并避菌操作；應(yīng)選擇藥用白砂糖；熱溶法應(yīng)嚴(yán)格限制加熱的溫度、時(shí)間，不能直火加熱（可接受蒸汽夾層鍋）；糖漿劑應(yīng)在30℃以下密閉貯存。舉例枸櫞酸哌嗪糖漿（PiperazineCitrateSyrup）【處方】枸櫞酸哌嗪160g，蔗糖650g，尼泊金乙酯0.5g，矯味劑適量，蒸餾水加至1000ml?！局品ā咳≌麴s水500ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，過(guò)濾，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為1000ml，攪勻，即得。探討：（1）說(shuō)出本糖漿劑的類型，并分析其組成。（2）說(shuō)明本制法適用于什么類型的藥物。藥用糖漿，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物含藥糖漿劑,主藥枸櫞酸哌嗪,尼泊金乙酯為防腐劑,蔗糖為單糖漿四、醑劑(spirits)

醑劑系指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。醑劑中藥物濃度：5～10%，乙醇濃度：60～90%。制備方法：溶解法和蒸餾法。凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可制成醑劑舉例復(fù)方薄荷腦醑(CompoundMentholSpirit)【處方】薄荷腦

3g,苯酚

5g,

乙醇

630ml,蒸餾水加至1000ml.【制法】取薄荷腦、苯酚溶于乙醇中，然后緩緩加入蒸餾水，隨加隨攪拌使成1000ml，攪勻即得?！咀饔门c用途】主用于小兒皮膚止癢。

酊劑系指藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成?！鰸舛榷緞∷幤罚好?00ml相當(dāng)原藥材10g

其他：每100ml相當(dāng)原藥材20g■制備方法(1)溶解法或稀釋法

(2)浸漬法

(3)滲漉法五、酊劑(tincture)六、甘油劑(glycerins)甘油劑系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。用于口腔、耳鼻喉科疾病。制備方法:溶解法和化學(xué)反應(yīng)法甘油吸濕性較大，應(yīng)密閉保存。舉例碘甘油(IodineGlycerine)【處方】碘10g,碘化鉀10g,蒸餾水10ml,甘油加至1000ml.【制法】取碘化鉀加水溶解后，加碘，攪拌使其溶解，再加甘油使成1000ml，攪勻即得?！咀饔门c用途】消毒防腐，用于口腔粘膜感染，牙齦炎、牙周炎等、【注解】①甘油作為碘的溶劑可緩和碘對(duì)粘膜的刺激性。②碘在甘油中溶解度約1%(g/g，16℃)，加碘化鉀可助溶，并可增加碘的穩(wěn)定性。③配制時(shí)，宜限制水量，以免增加對(duì)粘膜的刺激性。探討醑劑和芳香水劑的異同點(diǎn)。課堂活動(dòng)要點(diǎn)：兩者均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑運(yùn)用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。第四節(jié)高分子溶液劑一、概念

高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑

◆以水為溶劑——親水性高分子溶液劑（膠漿劑）

◆以非水溶液制備——非水性高分子溶液劑

◆熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)1.荷電性

電荷影響：粘度、滲透壓、溶解度、電導(dǎo)

二、高分子溶液的性質(zhì)（P149-150）2.高分子的滲透壓較高，正比于溶液的濃度3.粘度與分子量粘稠性流淌液體η＝KMa4.聚結(jié)特性穩(wěn)定性：由水化作用和荷電兩方面確定。5.膠凝性過(guò)程：有限溶脹、無(wú)限溶脹→膠溶

●明膠溶液

●甲基纖維素溶液

●淀粉溶液

●胃蛋白酶溶液三、高分子溶液的制備自然高分子材料1.醋酸纖維素(Celluloseacetate,CA)2.醋酸纖維素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)3.羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)4.甲基纖維素(methylcellulose,MC)5.乙基纖維素(ethylcellulose,EC)6.羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose,HPC)合成高分子材料

1.丙烯酸樹(shù)脂(卡波姆)Sodiumpolyacrylate,ASAP

2.聚乙烯醇PVA3.聚維酮PVP4.乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA5.聚乙二醇PEG6.泊洛沙姆7.聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer）商品名為普流尼克（Pluronic第五節(jié)溶膠劑溶膠劑系指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均相分散體系，又稱疏水膠體溶液。固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定一、溶膠的雙電層構(gòu)造雙電層結(jié)構(gòu)示意圖ξ電位固體微粒反離子擴(kuò)散層吸附層雙電層---

阿拉伯膠

----H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-++++++++++二、溶膠的性質(zhì)1.光學(xué)：丁鐸爾效應(yīng)---光散射所產(chǎn)生的2.電學(xué)：擴(kuò)散雙電層---ζ電勢(shì)反映溶膠帶電量3.動(dòng)力學(xué)：布朗運(yùn)動(dòng)---溶劑分子不規(guī)則撞擊產(chǎn)生4.穩(wěn)定性：具有聚結(jié)不穩(wěn)定性和動(dòng)力不穩(wěn)定性三、溶膠劑的制備◆分散法：機(jī)械分散法（膠體磨）、膠溶法、超聲分散法◆凝合法：物理凝合法、化學(xué)凝合法第六節(jié)混懸劑混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非勻整的液體制劑。①藥物微粒一般在0.5-10μm之間；②熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系；③分散介質(zhì)：水，植物油一、概述干混懸劑是將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，運(yùn)用時(shí)加水快速分散成混懸劑。在藥劑學(xué)中合劑、搽劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑和栓劑都有混懸型制劑。難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；藥物的劑量超過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固體藥物時(shí)；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等，都可設(shè)計(jì)成混懸劑；但為了平安起見(jiàn)，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑。1.制備混懸劑選擇藥物的條件2.混懸劑的質(zhì)量要求藥物的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在運(yùn)用或貯存期間含量符合要求；混懸劑中微粒大小依據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)快速勻整分散；混懸劑應(yīng)有確定的黏度要求；外用混懸劑應(yīng)簡(jiǎn)潔涂布。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性(一)混懸粒子的沉降速度Stoke’s定律：增加混懸劑穩(wěn)定性可實(shí)行的措施：（1）盡量削減微粒半徑r——藥物粉碎或微粉化（2）增加分散介質(zhì)粘度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)的密度差?！尤敫叻肿又鷳覄┝椒稚⒔橘|(zhì)的粘度沉降速度1.雙電層結(jié)構(gòu)水化膜作用

2.易受電解質(zhì)的影響

▼疏水性藥物水化作用弱，受電解質(zhì)的影響較大

▼親水性藥物受電解質(zhì)的影響較小(二)微粒的荷電與水化確保混懸劑的穩(wěn)定(三)絮凝、反絮凝在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使ζ電位降低到確定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過(guò)程，稱絮凝。向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程，稱反絮凝

絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降體積大振搖后能快速?gòu)?fù)原勻整混懸狀態(tài)20～25mV絮凝劑與反絮凝劑主要是不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)(四)結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大小微?！笪⒘！胖眠^(guò)程中微粒沉降速度↑加入抑制劑，保持穩(wěn)定性(五)分散相的濃度和溫度

同一分散介質(zhì)中，分散相濃度↑，穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。三、混懸劑的穩(wěn)定劑(一)助懸劑①增加分散介質(zhì)黏度②增加微粒親水性①低分子助懸劑:甘油、糖漿②高分子助懸劑自然：樹(shù)膠類、植物多糖類合成或半合成：纖維素類硅藻土；觸變膠作用品種↓界面張力，↑疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水潮濕常用HLB值在7～11之間的表面活性劑，如吐溫類、泊洛沙姆等(二)潤(rùn)濕劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑作用品種(三)絮凝劑和反絮凝劑絮凝劑使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性；反絮凝劑可增加混懸劑流淌性，使之易于傾倒，便利運(yùn)用常用枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物等四、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６葎蛘詼p小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法分散法

1.工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作要點(diǎn)：親水性藥物：粉碎到確定細(xì)度，加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨例復(fù)方硫磺洗劑(compoundsulphurlotion)【處方】沉降硫磺30g，硫酸鋅30g，樟腦醑250ml，甘油100ml，羧甲基纖維素鈉5g，蒸餾水適量共制成1000ml?！局品ā咳〕两盗蚧侵萌槔徶校尤敫视脱心コ杉?xì)膩糊狀。另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻。移入量器中，漸漸加入硫酸鋅溶液（溶于200ml蒸餾水中），攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得?！咀⒔狻竣俪两盗蚧菫閺?qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤(rùn)濕劑，使硫磺能在水中勻整分散；②羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸劑動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性；③樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑變更而析出大顆粒?！裟戏ǎ?）物理凝合法主要指微粒結(jié)晶法。藥物溶液加至不溶性分散介質(zhì)中快速攪拌藥物快速結(jié)晶eg：醋酸可的松滴眼劑（2）化學(xué)凝合法是利用兩種或兩種以上的化合物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)生成難溶性藥物微粒，混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑。eg：BaSO4【處方】磺胺嘧啶100g,氫氧化鈉16g,枸櫞酸鈉50g,枸櫞酸29g,單糖漿400ml,4%尼泊金乙酯乙醇液10ml,蒸餾水適量,共制成1000ml?！局品ā繉⒒前粪奏せ鞈矣?00ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過(guò)濾，濾液漸漸加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出微小磺胺嘧啶。最終加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻即得?！咀⒔狻勘酒废涤没瘜W(xué)凝合法制成的混懸劑例

磺胺嘧啶混懸劑1.微粒大小：大小和分布沉降容積比：沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比F=0～1沉降曲線應(yīng)平和緩慢五、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法3.絮凝度的測(cè)定

β越大，絮凝效果越好4.重新分散試驗(yàn)5.ξ電位測(cè)定：

<25mV：絮凝

50～60mV：反絮凝6.流變學(xué)測(cè)定：塑性、假塑性、觸變性（第十四章）定義乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非勻整相液體分散體系。一種液體另一種液體分散分散相/內(nèi)相分散介質(zhì)/外相非均相乳劑第七節(jié)乳劑一、概述1.乳劑的組成基本組成水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機(jī)液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑其他組成防腐劑、調(diào)味劑等2.乳劑的類型基本型O/WW/O復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀通常為乳白色接近油的顏色稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)分濾紙潤(rùn)濕法液滴迅速鋪展，中心留有油滴不能鋪展依據(jù)乳滴大小不同分類分類乳滴粒徑臨床應(yīng)用

普通乳（emulsions）1～100μm口服或外用

亞微乳（submicronemulsions）0.1～1.0μm0.25～0.4μm胃腸外給藥?kù)o脈注射

納米乳(nanoemulsions)0.01～0.10μm

靶向給藥3.乳劑的特點(diǎn)液滴的分散度大——吸取快、藥效好，生物利用度高；適合于油性藥物的制備——計(jì)量精確，運(yùn)用便利；O/W型乳劑——可掩蓋不良臭味，并可加入矯味劑；外用乳劑——改善皮膚、粘膜的透過(guò)性，削減刺激；靜脈注射乳劑——體內(nèi)分布快、有靶向性。靜脈養(yǎng)分乳劑——高能養(yǎng)分輸液二、乳化劑（emulsifier）有較強(qiáng)的乳化實(shí)力：油水兩相間的界面張力↓↓↓；形成堅(jiān)固的乳化膜；2.有確定的生理適應(yīng)實(shí)力：無(wú)毒，無(wú)刺激性；3.受各種因素的影響?。核?、堿、協(xié)助乳化劑等。4.穩(wěn)定性好上述條件可作為選擇或評(píng)價(jià)乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)。（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類1.表面活性劑類乳化劑⑴陰離子型表面活性劑O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。

W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑?、品请x子型表面活性劑內(nèi)服：無(wú)毒性靜脈：毒性（溶血），運(yùn)用受限2.自然乳化劑⑴阿拉伯膠(acacia)⑵西黃蓍膠(tragacanth)⑶明膠(gelatin)⑷杏樹(shù)膠(almond)⑸磷脂(lecithin)⑹膽固醇（cholesterol)⑺其它(others)高分子化合物可制成O/W型乳劑，需加入防腐劑3.固體微粒乳化劑微細(xì)不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。固體粉末與水相的接觸角確定乳劑類型！θ<90°時(shí)形成O/W型乳劑；氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。接觸角θ：液/固界面與液體表面的切線所夾（包含液體）的角度，稱為接觸角。θ在0～180°之間，是反應(yīng)物質(zhì)與液體潤(rùn)濕性關(guān)系的重要尺度4.協(xié)助乳化劑目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。二種類型：⑴增加水相粘度的：MC、CMC－Ｎa、HPC、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：

鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等（三）乳化劑的選擇1.依據(jù)乳劑類型而定O/W：HLB8～18W/O：HLB3～62.依據(jù)給藥途徑而定口服：自然乳化劑、親水性高分子乳化劑外用：無(wú)局部刺激和毒性注射：磷脂和泊洛沙姆3.乳化劑性能：乳化實(shí)力強(qiáng)、穩(wěn)定、無(wú)刺激4.混合乳化劑的選擇目的：1.調(diào)解乳化劑的HLB值，使其有更大適應(yīng)性

2.增加乳化膜的堅(jiān)固性注陰離子型和陽(yáng)離子型乳化劑不能混合運(yùn)用——反應(yīng)！。(一)降低表面張力

乳劑粒子成球形

加入乳化劑(二)形成堅(jiān)固的乳化膜1.單分子乳化膜——表面活性劑2.多分子乳化膜——親水性高分子類乳化劑3.固體微粒乳化膜——固體微粒（硅皂土、氫氧化鎂）三、乳劑形成的理論1．單分子膜—表面活性劑降低表面張力阻擋乳滴合并帶電相互排斥

2．多分子膜—親水高分子降低表面張力阻擋乳滴合并帶電相互排斥增加分散介質(zhì)粘度3.固體微粒膜—固體粉末降低表面張力阻擋乳滴合并

O/W乳劑界面膜213界面吸附膜學(xué)說(shuō)四、影響乳劑類型的主要因素1.乳化劑是確定乳劑類型的重要因素乳化劑被吸附于乳滴表面，形成界面膜。界面膜向界面張力大的一面彎曲。

膜水油水油水油

界面吸附膜示意圖①HLB值大②HLB值小固體微粒乳化劑對(duì)乳劑類型的影響

固體微粒乳化膜示意圖θ油水θ＜90°θθ＞90°油水四、影響乳劑類型的主要因素2.相容積比的影響

相容積比：油水兩項(xiàng)的體積比。不考慮乳化劑時(shí)，油相體積＜水相體積，易形成O/W型乳劑；反之，可能形成W/O型乳劑。相同條件下，O/W型乳劑比W/O型易形成，且穩(wěn)定。一般乳劑的分散相濃度在40％～60％之間比較穩(wěn)定。＜25％乳滴易分層；＞60％時(shí)，乳滴易合并或引起轉(zhuǎn)相。確定乳劑類型的因素是什么？乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(φ)相體積比(φ)＝分散相體積乳劑總體積×100％五、乳劑的穩(wěn)定性分層（乳析）絮凝轉(zhuǎn)相合并、裂開(kāi)酸敗CreamingflocculationPhaseinversionacidificationemulsion（一）分層現(xiàn)象：放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象緣由：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差（由重力產(chǎn)生）措施：增加分散介質(zhì)的黏度，調(diào)整相容積比O/W型乳劑，分散相粒子一般上浮；輕輕振搖即能復(fù)原成乳劑原來(lái)狀態(tài)；簡(jiǎn)潔引起絮凝和裂開(kāi)。分層特點(diǎn)（二）絮凝現(xiàn)象：分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集緣由：電解質(zhì)和離子型乳化劑可能使乳滴的電荷削減，ζ電位降低發(fā)生絮凝措施：調(diào)整ζ電位可逆過(guò)程，稍微振搖能復(fù)原乳劑原來(lái)狀態(tài)；絮凝有利于乳劑穩(wěn)定；絮凝狀態(tài)仍保持乳滴的完整性，但是合并的前奏。絮凝特點(diǎn)（三）轉(zhuǎn)相O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W轉(zhuǎn)相的緣由現(xiàn)象：由于某種條件的變更而變更乳劑的類型稱為轉(zhuǎn)相。1.乳化劑的性質(zhì)改變：

eg.油酸鈉+氯化鈣→油酸鈣O/W→

W/O型；

向乳劑中加入相反類型的乳化劑——轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)2.相體積比的變化：

W/O型乳劑——ф50%～60%時(shí)易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑——ф90%時(shí)易轉(zhuǎn)相。（四）合并與裂開(kāi)合并(coalescence)——乳滴四周的乳化膜裂開(kāi)導(dǎo)致乳滴變大。乳劑的裂開(kāi)（breakingorcreaking）——合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相的現(xiàn)象。緣由：溫度增高；乳滴的大小不勻整措施：盡可能保持乳滴均一性；增加分散介質(zhì)黏度特點(diǎn)：合并和裂開(kāi)是不行逆過(guò)程（乳化膜被破壞）不行逆過(guò)程?。ㄎ澹┧釘】寡鮿┓栏瘎┕狻?、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效措施現(xiàn)象：油相酸敗，水相長(zhǎng)霉，藥物變更緣由：外界因素及微生物的影響五、乳劑的制備（一）制備方法1.油中乳化劑法2.水中乳化劑法乳化劑油混合研勻水初乳水乳劑乳化劑水混合研勻油初乳水乳劑水中乳化劑法（濕膠法）油中乳化劑法（干膠法）工藝流程制備要點(diǎn)：先制備初乳。初乳中油、水、膠三者的比例應(yīng)分別為：植物油﹕水﹕膠為＝4:2:1液狀石蠟﹕水﹕膠為＝3:2:1揮發(fā)油﹕水﹕膠為＝2:2:1干膠法適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。適用于乳化劑為細(xì)粉者。留意：用干燥乳缽、一次加入比例量水、同一方向研磨。濕膠法不必是細(xì)粉，可制成