數(shù)學建模藥物療效問題

.../藥物療效問題摘要隨著臨床給藥方案的日益多樣化,等劑量、等間隔的給藥方案已遠遠不能滿足臨床需要,因此尋找出合理的劑量及時間間隔的給藥方案具有重要的意義。因此在我們充分理解題意的基礎上,提出了合理的假設。并通過對問題的深入分析與把捏,我們將本題最終歸結為非血管給藥問題,并建立了單房室模型。在處理問題〔一時,本文首先將人體服藥后的血藥濃度和時間的關系利用最小二乘法擬合得到二次多項式,建立了模型一；接著利用藥動學中房室模型中的血管外給藥單室模型,利用殘數(shù)法通過matlab建立了模型二。對兩個模型分別進行相關系數(shù)檢驗,得出其相關系數(shù)矩陣,從而比較出模型二較模型一能更好地描述人體服藥后的血藥濃度與時間的關系。得到的藥理方程為：在處理問題〔二時,本文以易懂的靜脈注射給藥模型為基礎再導向復雜的多劑量血管外給藥模型,并提出了"穩(wěn)定血藥濃度"這一概念。利用matlab軟件得出當病人服用劑量為200mg的藥物時,服藥時間間隔為4個或5個小時,可使其體內(nèi)的血藥濃度維持在4-8之間；當服藥劑量為300mg時,服藥時間間隔為7個小時,可使病人體內(nèi)的血藥濃度維持在4-8之間。在處理問題〔三時,本文根據(jù)問題〔二中提出的多劑量血管外給藥模型,考慮到若病人兩次服同類藥物,第二次服藥的濃度只有80%的效應,對多劑量血管外給藥模型進行修正,從而得到考慮二次服藥藥效的多劑量血管外給藥模型。利用matlab軟件得出當病人服用劑量為200mg的藥物時,服藥時間間隔為3個或4個小時,可使其體內(nèi)的血藥濃度在一天內(nèi)維持在4-8之間；當服藥劑量為300mg時,服藥時間間隔為5個小時,可使病人體內(nèi)的血藥濃度在一天內(nèi)維持在4-8之間。然后,我們通過分析,考慮若服用200mg劑量的藥,服藥時間間隔過短,對于病人來說是一種精神負擔,經(jīng)濟負擔略重,再加上日常生活中往往要縮短病愈的時間,最終我們提出服用間隔為5個小時的300mg的大劑量藥物的結論。[關鍵詞]：單室模型多劑量給藥殘數(shù)擬合相關系數(shù)檢驗檢驗目錄：一、問題的背景2二、問題再現(xiàn)2三、符號說明與基本假設23.1符號說明23.2問題的基本假設3四、問題理解分析與基本思路3五、問題一的模型建立與完善35.1模型一：通過數(shù)據(jù)擬合建立二次多項式模型55.2模型二：血管外給藥單室模型7六、問題二的模型建立與求解106.1多劑量血管外給藥模型106.2多劑量血藥濃度與時間的關系126.3穩(wěn)態(tài)血藥濃度12七、問題三的模型求解與完善157.1考慮二次服藥藥效的多劑量血管外給藥模型的建立157.2考慮二次服藥藥效的多劑量血管外給藥模型的求解16八、模型的優(yōu)缺點評價188.1模型的優(yōu)點188.2模型的缺點18參考文獻19附錄20附錄1：原始數(shù)據(jù)20附錄2：Matlab計算得出其擬合曲線表達式21附錄3：擬合曲線的相關系數(shù)矩陣21一、問題的背景隨著臨床給藥方案的日益多樣化,等劑量、等間隔的給藥方案已遠遠不能滿足臨床需要。對于非等劑量、非等間隔時間的給藥,如何實現(xiàn)最優(yōu)目標是大家普遍關心的問題。藥物動力學<Pharmacokineis>是應用動力學原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄等過程的速度規(guī)律<即時間過程的科學,并利用數(shù)學方程定量的預測這些過程的性質(zhì)。藥物在體內(nèi)的過程一般包括吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。吸收是指藥物由用藥部位進入大循環(huán)<體循環(huán)>的過程。分布是指藥物吸收進入體循環(huán)后,通過細腦膜屏障向機體各組織、器官或體液肋的轉(zhuǎn)運過程。生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶系統(tǒng)或腸道茵認的作用發(fā)生結構轉(zhuǎn)化的過程。排泄是指吸收進入體內(nèi)的藥物或經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物排除到體外的過程。怎樣給藥已成為臨床上棘手的問題,大家都在尋求一種合理的給藥方案。二、問題再現(xiàn)藥物進入機體后,在隨血液輸送到各個器官和組織的過程中,不斷地被吸收、分布、代謝,最終被排除體外。藥物在血液中的濃度,即單位體積血液中藥物的含量,稱為血藥濃度。血藥濃度的大小直接影響到藥物的療效。因此,藥物動力學研究的主要對象是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律—藥時曲線。通過建立符合藥時曲線的數(shù)學模型,確定模型中的參數(shù),這些參數(shù)反映了藥物在體內(nèi)的藥理作用。根據(jù)題中給的附錄某種藥物的數(shù)據(jù)[附錄1]解決以下幾個問題：1．試建立該藥物濃度隨時間變化的數(shù)學模型。2．如果兩次服藥的濃度符合簡單的疊加原理,并且服用不同劑量的藥物其濃度相應地成比例。假設只有200mg和300mg兩種劑量,要使血液中藥物濃度大約維持在4—8之間,給出兩次服藥的合適間隔。3．若兩次服同類藥物,第二次服藥的濃度只有80%的效應,其它與上述條件相同。要使血液中藥物濃度一天都大約維持在4—8之間,給出一天服藥合適的給藥時間間隔。三、符號說明與基本假設3.1符號統(tǒng)一說明a：上述超定方程的最小二乘解；：給藥次數(shù)；：速度常數(shù)；：穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度；QUOTE：人體內(nèi)血藥峰濃度；F：血管外給藥后給藥劑量X0的吸收分數(shù)；：穩(wěn)態(tài)最小濃度〔或：達到峰濃度所需的時間3.2基本假設1．假設人體中各處血藥濃度基本相同；2．假設人體對該藥物的吸收效率是恒定的；3．假設藥物進入人體時產(chǎn)生的效果相同；4.假設所選患者具有隨機性和代表性；5.假設服藥期間不受其他干擾因素影響；6.假設患者遵從醫(yī)囑,按時服藥。7.假設人體對該藥物的吸收具有無滯后性。四、問題理解分析與基本思路臨床給藥問題一直是一個棘手的問題,怎樣合理的給出一個給藥方案使得在最短時間內(nèi)達到預期效果將是本文要解決的問題,結合題中給出的幾組病人的血藥濃度隨時間變化的數(shù)值,我們對問題逐一進行分析。根據(jù)此題提出的要求,問題一要我們建立一個濃度-時間模型,就必須分析數(shù)據(jù)的特點,用簡單的擬合方法解出來的模型肯定經(jīng)不起考驗,尋求一種更為普遍的方法是問題的關鍵,發(fā)現(xiàn)可以用藥物動力學中的單房室模型進行改進來求解第一問并通過計算模型的相關系數(shù)判斷擬合度,第二問及第三問可以相應的建立多劑量的給藥模型,結合題意分析參數(shù),做進一步分析。大體的思路流程圖我們給出：問題一：多項式擬合模型→非血管單房室模型問題二：多劑量給藥模型相關系數(shù)的檢驗、模型的改進問題三：改進的多劑量給藥模型基于以上的分析,我們的思路流程圖如上所示,較為完整的反映了我們解決這個問題的基本過程和方法。五、問題一的模型建立與完善根據(jù)題中相關數(shù)據(jù),我們對不同患者口服藥物隨時間變化的血液濃度的數(shù)據(jù)進行簡單的處理,利用Excel軟件的畫圖功能,繪出了所有血液濃度的數(shù)據(jù)點的曲線圖：圖5.116名患者體內(nèi)血藥濃度隨時間的變化曲線通過對圖5.1的分析,將16名患者服藥后體內(nèi)血藥濃度的平均值計算出來,繪出曲線：表5.116名患者服藥后體內(nèi)平均血藥濃度mg/ml時間/濃度0.511.522.534567891016名患者血濃度平均值2.283.24.155.075.275.234.834.373.573.122.641.971.29圖5.216名患者血藥濃度平均值曲線通過對圖5.1和圖5.2的進一步觀察與分析,我們認為圖形的分布大致服從二次多項式曲線的走勢。于是我們運用多項式的相關內(nèi)容建立了二次多項式擬合曲線。5.1模型一：通過數(shù)據(jù)擬合建立二次多項式模型數(shù)據(jù)擬合：若不要求曲線〔面通過所給所有數(shù)據(jù)點,而是要求它反應對象整體的變化趨勢,這就是數(shù)據(jù)擬合,又稱為曲線擬合或曲面擬合。曲線擬合問題最常用的解法—線性最小二乘法的基本思路。第一步：先選定一組函數(shù)QUOTE,QUOTE,令QUOTE其中為待定系數(shù)。第二步:確定的準則〔最小二乘準則：使n個點〔>與曲線y=f<x>的距離i的平方和最小。記：問題歸結為:求使J<>最小。超定方程組：方程個數(shù)大于未知量個數(shù)的方程組。即R*a=y其中超定方程一般是不存在解的矛盾方程組。如果有向量a使得達到最小,則稱a為上述超定方程的最小二乘解。所以,曲線擬合的最小二乘法要解決的問題,實際上就是求以下超定方程組的最小二乘解的問題。R*a=y其中定理：當R可逆時,超定方程組〔3存在最小二乘解,且即為方程組Ra=y的解：通過解上述正規(guī)方程組就可以解出系數(shù)a,從而確定出擬合多項式。多項式擬合的一般方法可歸納為：根據(jù)具體問題,確定擬合多項式的次數(shù),本題中通過對數(shù)據(jù)點的曲線圖的分析,并根據(jù)簡便、快捷、擬合相對較好的的原則,不妨設為=2；寫出正規(guī)方程組；解正規(guī)方程組,求出a,寫出擬合多項式。通過matlab軟件的命令我們作出了與平均血液濃度數(shù)據(jù)曲線圖像的對比圖并得到了函數(shù)表達式：圖5.1.1擬合二次多項式曲線與16名患者血濃度平均值曲線圖圖中由"+"標記的曲線為二次多項式：式〔5.3；圖中由"*"標記的曲線為16名患者的平均血液濃度數(shù)據(jù)曲線?？梢钥闯鲞\用簡單的多項式對其進行擬合求解,收到的效果不是很好,式〔5.3給出的血藥濃度與原始的血藥濃度相比,誤差比較大,于是我們進一步提出下面的藥物動力學模型——血管外給藥單室模型。5.2模型二：血管外給藥單室模型藥物進入全身循環(huán)迅速分布到機體各部位,在血漿、組織與體液之間處于一個動態(tài)平衡"均一"體,此種將整個機體作為一個隔室處理的模型叫單室模型。但要注意"均一"并不意味著各組織或體液濃度相等,而只說明各組織或體液達到平衡。同時血漿中藥物濃度的變化,基本上只受消除速度常數(shù)的支配。肺血管給藥一般包括口服和肌肉注射等給藥途徑,根據(jù)題意我們主要針對于口服給藥進行討論。因為口服有個吸收過程,而且逐漸進入血液循環(huán),因此可以建立模型圖：吸收部位吸收部位Xa體內(nèi)XKaK<1> Xa<0>=FX0<2> X<0>=0F為血管外給藥后給藥劑量XF為血管外給藥后給藥劑量X0的吸收分數(shù)。拉氏變換得 逆拉氏變換得 ∴此種血藥濃度與時間的關系,還可用圖表示,圖中的峰濃度,〔或為達到峰濃度所需的時間,灰色的部分為血藥濃度——時間曲線下的面積圖5.2.1血藥濃度——時間曲線達峰時間和血藥峰值<﹠QUOTE>對血濃公式求導數(shù),并令等于零。則有得殘數(shù)法求k與QUOTE <I>當t充分大且時,QUOTE首先趨于0,于是<I>式變?yōu)?lt;II>式 <II><II>式兩邊取對數(shù)得以QUOTEt作圖,由slope求出K〔回歸消除相內(nèi)尾段直線相上的四、五點,即取t充分大的QUOTE數(shù)據(jù)<II>式減去<I>式得 <III> <III>式兩邊取對數(shù)得在求解時我們再利用相關軟件進行處理,得出非血管給藥的血藥濃度濃度隨時間變化的數(shù)學模型：——式〔5.4圖5.2.1單室模型擬合曲線與16名患者血藥濃度平均值曲線現(xiàn)在我們對所求解的模型進行檢驗對比,與多項式擬合的模型式〔5.3相比,這個模型能夠很好的吻合該題的要求,誤差也進一步減少。下面是兩個模型的對比圖：圖5.2.2單室模型擬合曲線與二次多項式擬合曲線及16名患者血濃度平均值曲線從圖中可以發(fā)現(xiàn),單室模型具有更好的效果,它可以更好的反應不同患者體內(nèi)血藥濃度與時間的整體走勢。我們利用matlab中corrcoef<y,x>命令計算二次多項式模型和單室模型的相關系數(shù)來進一步說明擬合程度。二次多項式的相關系數(shù)矩陣：ans=1.00000.88860.88861.0000單室模型擬合表達式的相關系數(shù)矩陣：ans=1.00000.99220.99221.0000從上式相關系數(shù)的計算中,我們看到單室模型相比二次多項式模型更為接近原數(shù)據(jù),從而進一步說明了單室模型的準確性。六、問題二的模型建立與求解6.1多劑量血管外給藥模型多劑量血管外給藥又稱重復給藥,系指按一定劑量、一定給藥間隔、多次重復給藥,才能達到并保持在一定有效治療血藥濃度范圍之內(nèi)的給藥方法。由于靜脈注射與血管外給藥類似,但比較容易理解,下面我們先討論靜脈注射模型。第一次給藥：當時間t=0時,體內(nèi)最大藥量為：當給藥時間間隔為<即經(jīng)過第一個給藥周期>,體內(nèi)藥量為：第二次給藥時：第三次給藥時：第次給藥：令,兩邊乘以得：由上式可得,寫成一般形式：〔為給藥次數(shù),為速度常數(shù)靜脈注射給藥,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度在每次給藥的開始；血管外給藥由于有一個吸收過程,每一給藥周期內(nèi),峰濃度不是緊跟在給藥之后,而是在兩次給藥時間內(nèi)的某一點。如下圖所示：圖6.1.1血藥濃度與時間的關系曲線6.2多劑量給藥時血藥濃度與時間的關系多劑量血藥濃度公式,只要在單劑量單項〔多項指數(shù)式中每項都乘以多劑量函數(shù)就得。多劑量非血管給藥時,第次給藥后的間隔時間內(nèi)任何時間的血藥濃度,等于在單劑量公式,每項指數(shù)項前乘以多劑量函數(shù),于是得式〔6.26.3穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥時,隨著的增大,血藥濃度不斷增加,當增加到一定程度時,血藥濃度曲線不再升高,隨每次給藥作周期性的變化,如圖6.2所示,藥物進入體內(nèi)的速度等于排出的速度,這時的血藥濃度叫做穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度,記為。多劑量給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度的血藥濃度曲線有峰值現(xiàn)象。求達峰時：令則：將上式求一階導數(shù),令一階導數(shù)等于零,則函數(shù)取得極大值,求得達峰時〔QUOTE：或上式即為單室血管外多次給藥達峰時計算公式。求峰濃度：將代入下式：得：因為,可得：即為單室血管外多次給藥峰濃度公式。再求穩(wěn)態(tài)最小濃度：當t=τ時,可得：因為：得：,在τ時吸收基本完成,,則上式可簡化為：即為：單室模型多次血管外給藥穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度計算公式。我們根據(jù)以上理論的分析,通過matlab計算出如下結果：〔1我們考慮服用200mg的藥物時,給出服用時間間隔,要使藥物濃度大約維持在4—8之間,經(jīng)計算得到兩種方案：表6.1兩次服用200mg給出的服藥間隔藥物服藥時間間隔最大濃度<ug/ml>最小濃度<ug/ml>200mg47.37725.8461200mg56.13374.3002藥物在患者體內(nèi)隨時間的變化如圖6.3所示圖6.2.1患者每間隔4小時服用200mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線圖6.2.2患者每間隔5小時服用200mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線通過對以上兩圖的分析,當每次服用劑量為200mg的藥物時,服用時間間隔為4個小時可以滿足題中的要求,此時藥物濃度在患者體內(nèi)達到穩(wěn)態(tài),在5.8461ug/ml—7.3772ug/ml之間；當服用時間間隔為5小時的話同樣滿足要求,此時藥物濃度在患者體內(nèi)達到穩(wěn)態(tài),在4.3002ug/ml—6.1337ug/ml之間。我們考慮服用300mg的藥物時,給出服用時間間隔,要使藥物濃度大約維持在4—8之間,經(jīng)計算得到只有一種方案滿足要求：表6.2兩次服用300mg給出的服藥間隔藥物服藥時間間隔最大濃度<ug/ml>最小濃度<ug/ml>300mg77.99864.8507藥物在患者體內(nèi)隨時間的變化如圖6.5所示圖6.2.3患者每間隔7小時服用300mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線服用300mg的藥物此時把服藥時間控制在7個小時的話達到最佳狀態(tài),此時患者體內(nèi)的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài),濃度在4.19695ug/ml—7.6967ug/ml之間,達到要求。針對要求,我們給出了上述三種服藥方案,從藥物動力學模型出發(fā),給出了一套兩次服藥的科學服藥時間間隔的方案,使患者在最短的時間內(nèi)達到最佳。七、問題三的模型求解與完善7.1考慮二次服藥藥效的多劑量血管外給藥模型的建立問題三中也涉及多劑量給藥,第二次服藥的濃度只有80%的效應,相應的我們建立起有重復效應的多劑量模型：第一次給藥：當給藥時間間隔為,此時：第二次給藥時：第三次給藥時：第次給藥：令,兩邊乘以得由式得寫成一般形式：式〔7.1式〔7.1稱為多劑量函數(shù),為給藥次數(shù),為速度常數(shù)。下面我們給出非血管血藥濃度與時間的關系：多劑量非血管給藥時,第次給藥后的間隔時間內(nèi)任何時間的血藥濃度,等于在單劑量公式,每項指數(shù)項前乘以多劑量函數(shù),于是得：式〔7.2此〔7.2式就是我們給出的非血管給藥血藥濃度與時間的關系。7.2考慮二次服藥藥效的多劑量血管外給藥模型的求解根據(jù)以上分析我們求解模型得到以下給藥方案,根據(jù)兩次的時間間隔和服用多劑量藥物,最后給出了最終的一天的給藥方案。7.2.1〔1在一天內(nèi),考慮多次服藥,服用200mg的藥物時,我們根據(jù)多劑量給藥模型,給出了兩種給藥方案：表7.1服用200mg給出的時間間隔藥物服藥時間間隔最大濃度<ug/ml>最小濃度<ug/ml>200mg37.58626.6641200mg45.89964.6733表7.1中給出了200mg服藥的間隔時間,發(fā)現(xiàn)當時間間隔是3小時或者4小時時都能在要求的濃度范圍之內(nèi)。圖7.2.1.1患者每間隔3小時服用200mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線圖7.2.1.2患者每間隔4小時服用200mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線〔2在一天內(nèi),考慮多次服藥,服用300mg的藥物時,我們根據(jù)多劑量給藥模型,給出了符合的一種給藥方案：表7.2服用300mg給出的時間間隔藥物服藥時間間隔最大濃度<ug/ml>最小濃度<ug/ml>300mg54.949844.26515圖7.2.1.3患者每間隔7小時服用300mg藥物時體內(nèi)血藥濃度的變化曲線表7.2中給出了300mg服藥的間隔時間及其圖像,得出要服用300mg的藥物服藥時間間隔最好控制在5小時,這樣就達到要求。我們通過上式分析若服用200mg的話,服藥時間間隔過于短小,這樣對于病人來說是一種精神負擔。以及經(jīng)濟負擔略重,我們基于以上的出發(fā)點,再加上日常生活中往往為了縮短病愈的時間,我們首先考慮服用300mg的大劑量藥物。八、模型的優(yōu)缺點評價8.1模型的優(yōu)點1、模型符合藥動力學方面的經(jīng)典理論,能夠很準確的描述血藥濃度隨時間的變化規(guī)律；2、建立的模型能與實際緊密聯(lián)系,在理論的基礎上進行推導,建立了新的公式體系,使得模型具有很好的針對性和準確性；3、模型的計算采用專業(yè)的數(shù)學軟件,可信度較高；4、對模型中涉及到的眾多影響因素進行了量化分析,使得論文有說服力。5、在數(shù)學建模的基礎上進行了回歸分析,進一步驗證了模型的正確性和合理性。8.2模型的缺點1、我們在模型的求解過程中未考慮到多吃藥帶來的副作用,處理數(shù)據(jù)時用到近似表示這對模型的最終求解可能會帶來微小影響。2、我們沒有更為仔細地考慮不同患者的情況。3、我們沒有更為詳細的考慮到患者晚上吃藥的麻煩。參考文獻[1]周開利、鄧春暉,MATLAB基礎及其應用教程,北京大學出版社,20XX。[2]蘇銀法、林中、劉成烔、張春玲,非等劑量非等間隔時間周期性給藥理論達坪分數(shù)的計算,醫(yī)藥導報,20XX第10期。[3]蔣新國,現(xiàn)代藥物動力學,人民衛(wèi)生出版社,20XX第1版。[4]楊啟帆、方道元,數(shù)學建模,XX大學出版社,1999年第1版。附錄附錄1：原始數(shù)據(jù)時間濃度0.511.522.5345678910患者12.783.514.225.105.325.214.654.023.213.112.571.881.12患者22.652.984.085.215.425.314.544.203.122.972.321.651.01患者32.383.483.994.895.065.185.114.973.863.032.761.821.34患者42.983.654.945.355.205