甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座專家講座

一、甾體抗炎藥包含天然和合成糖皮質(zhì)激素，有強(qiáng)大抗炎作用和一定免疫抑制作用主要用于治療本身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過(guò)敏性疾病等除替換療法外，糖皮質(zhì)激素不是病因性治療，對(duì)許多疾病僅能緩解癥狀，不能根治，且易復(fù)發(fā)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第1頁(yè)（一）藥理作用1.抗炎作用是非特異性、短暫、抑制性2.免疫抑制作用普通僅能抑制細(xì)胞免疫，大劑量才能抑制體液免疫3.

抗毒、抗休克作用甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第2頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第3頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第4頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第5頁(yè)（二）臨床藥理口服或靜注均可吸收可松和潑尼松須在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成氫化可松和潑尼松龍方能生效，故嚴(yán)重肝功效不全者只宜應(yīng)用氫化可松和潑尼松龍。藥品相互作用：與強(qiáng)心甙和利尿劑適用，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。非甾體消炎藥可從蛋白結(jié)合中置換腎上腺皮質(zhì)激素，從而可降低激素用量。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第6頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第7頁(yè)大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療：快速、完全地抑制一些酶活性，并使激素特異性受體到達(dá)飽和重癥狼瘡、新月體形成、血管纖維素壞死（非SBE、非惡性高血壓所致）、ANCA相關(guān)性血管炎、急性腎間質(zhì)炎癥等不宜地塞米松沖擊：半衰期長(zhǎng)，易出現(xiàn)精神癥狀甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第8頁(yè)（三）不良反應(yīng)與防治醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)過(guò)量激素引發(fā)物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂滿月臉、水牛背、向心性肥胖，皮膚變薄、痤瘡、多毛，水鈉潴留、高血壓、低血鉀、血糖增高等停藥后癥狀可自行消失治療：抗高血壓藥品、抗糖尿病藥品，低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第9頁(yè)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全反饋性抑制了下丘腦（CRH）－垂體（ACTH）－腎上腺軸所致2周即可有，0.5～2年恢復(fù)防治方法：停激素后應(yīng)用ACTH7天左右在停藥后1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況（如感染或手術(shù)等）時(shí)，及時(shí)投予足量糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第10頁(yè)反跳現(xiàn)象減量太快或突然停藥會(huì)使原有疾病癥狀快速重現(xiàn)或加重防治方法：遲緩地減量至停藥誘發(fā)或加重感染抑制機(jī)體防御機(jī)能。比如，使原來(lái)靜止結(jié)核病灶擴(kuò)散惡化。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第11頁(yè)消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌并抑制胃粘液分泌，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍病，甚至消化道出血或穿孔，少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。其它：骨質(zhì)疏松、骨壞死、傷口愈合延遲等。孕婦應(yīng)用，偶可引發(fā)胎兒畸形。沖擊治療：心律紊亂（心跳驟停）、消化道出血、癥狀性精神病等

甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第12頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第13頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第14頁(yè)激素治療禁忌證嚴(yán)重精神病和癲癇患者活動(dòng)性潰瘍病，新近胃腸手術(shù)骨質(zhì)疏松或骨折抗菌藥品不能控制感染性疾病嚴(yán)重高血壓青光眼中等程度以上糖尿病孕婦水痘患者甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第15頁(yè)二、免疫抑制藥

甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第16頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第17頁(yè)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第18頁(yè)烷化劑環(huán)磷酰胺瘤可寧甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第19頁(yè)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）原理制劑與使用方法：總量6～8g片劑25mg/片，50mg/片?？诜?0～150mg，2次/d，連服4～8周。靜脈滴注100～200mg/次，每日或隔日1次，連用4～8周。肝臟羥化酶CTX丙烯醛結(jié)合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性轉(zhuǎn)錄和翻譯甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第20頁(yè)CTX用于腎臟病已半個(gè)世紀(jì)，聯(lián)適用藥（激素誘導(dǎo)緩解基礎(chǔ)上，鞏固療效，降低復(fù)發(fā)）腎臟排泄（95%）使用方法：用于原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA腎病綜合征沖擊治療無(wú)EBM證據(jù)(“crazy”，只限于狼瘡腎、ANCA相關(guān)血管炎)與別嘌呤醇適用時(shí)，半衰期可顯著延長(zhǎng)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第21頁(yè)瘤可寧（苯丁酸氮芥）原理國(guó)外治療難治性腎病綜合征有效可維持用藥劑量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可寧苯乙酸氮芥結(jié)合DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第22頁(yè)CTX和瘤可寧臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)胃腸道癥狀較常見性腺抑制與累計(jì)劑量和年紀(jì)相關(guān)骨髓抑制，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率↑監(jiān)測(cè)血常規(guī)肝損害監(jiān)測(cè)肝功效CTX：出血性膀胱炎/膀胱腫瘤充分水化2-巰基乙烷硫酸鹽（MESNA）:中和丙烯醛，劑量為CTX20%終生監(jiān)測(cè)尿常規(guī)甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第23頁(yè)CTX性腺抑制作用男童，200mg/kg總量對(duì)青春期前后沒有顯著性腺抑制作用；成男，<12g總量無(wú)顯著性腺抑制作用；女童抵抗力強(qiáng)得多，對(duì)月經(jīng)無(wú)顯著影響；成女，閉經(jīng)，但停藥后恢復(fù)。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第24頁(yè)P(yáng)urinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤（AZA）嗎替麥考酚酯（MMF）甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第25頁(yè)硫唑嘌呤作用機(jī)理抗炎作用強(qiáng)于CTX慣用于本身免疫性腎臟病維持緩解狼瘡腎炎ANCA相關(guān)小血管炎AZA6-MP6-thionosinicacid6-thioguanylicacidDenovopurinesynthesis結(jié)合DNA-DNA和RNA合成障礙甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第26頁(yè)AZA制劑與使用方法：片劑50mg/片，100mg/片。腎臟病及本身免疫?。?0～100mg/d，以較長(zhǎng)久用藥為宜。不良反應(yīng)－骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔和食道潰瘍、胰腺炎、膽汁淤積、肝損害、皮膚感染及皮膚腫瘤發(fā)生率增高等。發(fā)生率不高，停藥或減量后可恢復(fù)。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第27頁(yè)AZA臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)不呈劑量依賴性－不做血藥濃度測(cè)定胃腸道癥狀常見肝、腎功效不良時(shí)易蓄積中毒－減量孕婦禁用（致畸）血液系統(tǒng)受累常見監(jiān)測(cè)血常規(guī)本身免疫病慣用劑量：1-2.5mg/kg/d禁忌與別嘌呤醇適用，必須用時(shí)，降低硫唑嘌呤量為原來(lái)1/2甚至1/4，不然可造成嚴(yán)重骨髓抑制。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第28頁(yè)嗎替麥考酚酯（MMF）高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成路徑作用機(jī)理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第29頁(yè)選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖抑制抗體形成下調(diào)淋巴細(xì)胞表面粘附因子表示抑制動(dòng)脈血管平滑肌增殖MMF特殊作用狼瘡腎炎前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究開放性臨床觀察原發(fā)性腎病綜合征劑量：1.5-2.0g/dMMF臨床應(yīng)用甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第30頁(yè)MMF腎臟病應(yīng)用：很有前途，聯(lián)適用藥或維持用藥最大優(yōu)點(diǎn)是無(wú)腎毒性，不良反應(yīng)為胃腸道癥狀和血液系統(tǒng)損害，感染、腹瀉適適用于兒童、未生育者及老年患者副作用（肝損害發(fā)生率）小于CTX，但尚無(wú)與CTX比較研究?jī)r(jià)格昂貴是最大使用障礙甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第31頁(yè)P(yáng)yrimidinesynthesisinhibitor來(lái)氟米特（leflunomide,LEF），又名愛若華甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第32頁(yè)來(lái)氟米特（LEF）作用機(jī)理抑制嘧啶從頭合成路徑抑制酪酸激酶活性抑制NFkB激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第33頁(yè)來(lái)氟米特臨床應(yīng)用長(zhǎng)久應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應(yīng)用于器官移植已經(jīng)用于原發(fā)性腎小球病已經(jīng)應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎正在進(jìn)行全國(guó)多中心對(duì)照研究甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第34頁(yè)LEF臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)二氫乳酸脫氫酶(DHODH)抑制劑不良反應(yīng)：腹瀉、瘙癢、可逆性肝酶升高、脫發(fā)、皮疹等，孕婦及哺乳期婦女禁用胃腸道癥狀常見降低劑量轉(zhuǎn)氨酶升高常見監(jiān)測(cè)血常規(guī)劑量：負(fù)荷量100mg/dx3→20-30mg/d與MTX有協(xié)同效應(yīng)，但可能增加肝毒性甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第35頁(yè)CsA和FK506Calcineurin（鈣調(diào)磷酸酶）CsA和FK506都屬于Calcineurin抑制劑甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第36頁(yè)環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）山地明（sandimmune）20世紀(jì)80年代－“環(huán)孢素時(shí)代”選擇性作用于T淋巴細(xì)胞，具相對(duì)特異性。該抑制作用可逆，停藥后作用消失CsA安全范圍小---定時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度長(zhǎng)久用藥時(shí)，CsA血藥濃度指導(dǎo)意義下降，血藥濃度不高不一定無(wú)腎毒性其它影響原因：血脂、伴隨用藥等。甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第37頁(yè)CsA---藥品相互作用與兩性霉素、氨基糖苷類、消炎痛、呋塞米適用時(shí)腎毒性加劇哌唑嗪及合成PG等對(duì)CsA腎毒性有保護(hù)作用紅霉素、CCB、胃復(fù)安、酮康唑增加血CsA濃度，但不會(huì)增加CsA毒性（CsA增效劑：異搏定，恬爾心等）CsA可與驍悉適用，但不與FK506適用（同類藥）與他汀類適用安全（舒降之20mg/d）CsA為脂溶性，降血脂（血膽固醇<250mg/dl）可確保組織中CsA濃度CsA“后效應(yīng)”甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第38頁(yè)CsA---不良反應(yīng)腎損害：當(dāng)血藥濃度高于400ng/ml時(shí)可出現(xiàn)腎毒性，表現(xiàn)為急性和慢性。在治療劑量時(shí)多可逆，減量即減輕，必要時(shí)可停藥。肝損害：多為大劑量，表現(xiàn)為無(wú)癥狀血清膽紅素和堿性磷酸酶升高，減量或停藥可恢復(fù)。繼發(fā)病毒感染（巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等）淋巴瘤多毛、齒齦增生、手顫動(dòng)等高血壓高尿酸無(wú)骨髓抑制作用甾體抗炎藥醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座第39頁(yè)CsA腎臟?。ㄒ痪€或二線藥品）及本身免疫性疾病多采取小劑量、長(zhǎng)療程使用方法腎臟?。河糜陔y治性NS（激素依賴、復(fù)發(fā)）、激素有效但嚴(yán)重副作用發(fā)生（如股骨頭壞死）、兒童NS但用激素有顧慮者（可單獨(dú)用藥）?？砷L(zhǎng)久維持CsA與激素適用用于激素抵抗者，成人4-5mg/kg/d，兒童150-200mg/d。療程3-6個(gè)月，少數(shù)