長期發(fā)熱的病因診療專家講座

長久發(fā)燒病因診療發(fā)燒定義常見病因討論長期發(fā)熱的病因診療第1頁定義不明原因長久發(fā)燒(feverofunknownorigin,FUO)1961Petersder和Beeson首先提出:發(fā)燒3周以上,體溫(肛溫)38.3℃以上,入院后1周仍無法明確診療,為發(fā)燒待查(FUO)。定義3周以上是為了排除自限性病毒感染引發(fā)發(fā)燒,要求1周住院時間是為了確保能完成對應各項檢驗。1999年“全國發(fā)燒性疾病學術研討會”上將FUO定義為:發(fā)燒連續(xù)3周以上,體溫在38.5℃以上,經詳細問詢病史、體格檢驗和常規(guī)試驗室檢驗仍不能明確診療者。長期發(fā)熱的病因診療第2頁發(fā)燒待查常見病因一、感染性疾病是不明原因長久發(fā)燒主要病因二、可致發(fā)燒血液病三、惡性腫瘤與發(fā)燒:陳年命題、臨床難題四、結締組織病長久發(fā)燒診療五、內分泌疾病伴有發(fā)燒病因診療方法六、中樞性發(fā)燒七、功效性低熱長期發(fā)熱的病因診療第3頁一、感染性疾病是不明原因長久發(fā)燒主要病因感染性疾病是FUO最常見、最主要原因,占全部FUO病例30%～40%。⒈結核病仍是感染性FUO主要原因,其中肺外結核居多。診療困難原因:(1)臨床表現(xiàn)多樣化、不經典,發(fā)病部位隱蔽;(2)當深部淋巴結核有大量干酪樣物質形成或結核菌已經有耐藥性產生時,1～3個月試驗性抗結核治療,病情可無改進,輕易據此否定結核病診療;(3)在免疫缺點患者和使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥品患者,結核病發(fā)生率和復發(fā)率都很高,極易造成全身性播散,而此時又易與原有疾病發(fā)展或復發(fā)相混同。長期發(fā)熱的病因診療第4頁⒉感染性心內膜炎造成診療困難原因有:(1)缺乏心臟雜音或新出現(xiàn)雜音;(2)除發(fā)燒外其它臨床表現(xiàn)極少;(3)血培養(yǎng)陰性(常因已用抗生素治療或培養(yǎng)基選擇錯誤或培養(yǎng)時間不夠)。超聲心動圖可探測到贅生物位置、大小、數(shù)量和形態(tài),有利于診療。長期發(fā)熱的病因診療第5頁⒊真菌感染在FUO病因中所占百分比不大,但伴隨免疫抑制劑、化療藥品、激素應用,真菌感染仍應警覺,尤其是深部真菌感染,早期表現(xiàn)不經典,但病情進展快,病死率高,更應引發(fā)重視。長期發(fā)熱的病因診療第6頁⒋引發(fā)FUO最常見病毒是巨細胞病毒,25%患者發(fā)燒超出3周。其次是EB病毒。近幾年來HIV感染發(fā)病率顯著升高。⒌其它：寄生蟲感染,沙門菌病等長期發(fā)熱的病因診療第7頁二、可致發(fā)燒血液病1溶血性貧血溶血性貧血可致低或中度發(fā)燒,罕見高熱。機制可能與紅細胞破壞及引發(fā)溶血原發(fā)病(如結締組織疾患等)相關。常見發(fā)燒溶血性貧血有血栓性血小板降低性紫癜、溶血尿毒綜合征、其它血管內溶血及本身免疫性溶血性貧血等。溶血性貧血引發(fā)發(fā)燒合并貧血及溶血表現(xiàn),且伴隨溶血被控制體溫漸恢復正常。瘧疾引發(fā)溶血性貧血可致高熱(39℃以上)、寒戰(zhàn)、大汗等。長期發(fā)熱的病因診療第8頁2惡性組織細胞增生癥(惡組)該病多伴高熱,可連續(xù),可不規(guī)則?？股乜刂茻o效,部分病例對腎上腺皮質激素有反應。惡組致高熱機制不詳。這類高熱有惡組表現(xiàn),如肝脾淋巴結大、黃疸、消瘦、腹水、血細胞降低,骨髓出現(xiàn)惡組細胞。長期發(fā)熱的病因診療第9頁3反應性噬血細胞綜合征該病致發(fā)燒與惡組類似。但在本質上屬良性病。普通支持治療適當,疾病呈自限性,發(fā)燒可隨血象改進而消失;若是感染引發(fā)反應性噬血細胞增多,發(fā)燒往往與感染相關?？刂聘腥?則控制發(fā)燒。長期發(fā)熱的病因診療第10頁4淋巴瘤淋巴瘤可致高熱、不規(guī)則熱。也反抗生素無反應。腎上腺皮質激素和化療效佳。這類發(fā)燒合并淋巴瘤表現(xiàn),如淺表或深部淋巴結腫大、縱隔寬、肝脾大或胃腸浸潤表現(xiàn)、皮膚浸潤表現(xiàn),可經過病查到淋巴瘤細胞。部分患者發(fā)展為淋巴瘤白血病期,可見外周血和骨髓中出現(xiàn)瘤細胞。長期發(fā)熱的病因診療第11頁5急性非淋巴細胞白血病M7型該型白血病以原始、幼稚巨核細胞惡性增生為主,可合并急性骨髓纖維化,伴高熱,用抗生素無效,外周血及骨髓內可出現(xiàn)大量原始幼稚巨細胞和纖維組織,預后差,化療后,體溫可有一定程度改進。完全緩解病人,體溫可正常。長期發(fā)熱的病因診療第12頁6出血性疾病各類血液病合并腦出血,可致“中樞性發(fā)燒”,深部血腫可有“吸收熱”。7嗜酸粒細胞增多癥良、惡性嗜酸粒細胞增多癥均可合并發(fā)燒,機制不清。多對腎上腺皮質激素反應好。8骨髓壞死不論何種原因造成骨髓壞死,均可引發(fā)發(fā)燒,甚至高熱。原因可能與引發(fā)骨髓壞死原發(fā)病相關,也與異常免疫及壞死組織吸收熱相關。該類發(fā)燒極難控制。多預后不良長期發(fā)熱的病因診療第13頁9血液病治療相關性發(fā)燒惡性血液病化療,尤其是中樞神經系統(tǒng)白血病防治,可引發(fā)化療刺激性血管炎和腦脊膜炎,進而發(fā)燒;輸血及血液制品、生物制品應用,可因熱源而致免疫性發(fā)燒。10血液病合并感染性發(fā)燒很常見,控制感染使用抗生素也可致“抗生素熱”?？傊?相當部分血液病可致發(fā)燒。掌握這類發(fā)燒特征、可能機制、伴隨表現(xiàn),將其與其它疾病引發(fā)發(fā)燒及時、準確判別清楚,對合理用藥、提升療效、降低花費至關主要。長期發(fā)熱的病因診療第14頁三、惡性腫瘤與發(fā)燒:陳年命題、臨床難題腫瘤性疾病占FUO15%～20%,幾乎全部常見惡性腫瘤均可表現(xiàn)有不明原因發(fā)燒,但最常見是淋巴瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤,實體瘤中以腎細胞癌最多見。惡性腫瘤病人FUO見于兩種情況:惡性腫瘤本身引發(fā)發(fā)燒和惡性腫瘤伴發(fā)感染所引發(fā)發(fā)燒。后者是指惡性腫瘤本身和治療所致機體免疫功效損傷(immunocompromisedhost)或免疫抑制所引發(fā)機會感染所引發(fā)FUO。長期發(fā)熱的病因診療第15頁感染依然是惡性腫瘤FUO首要病因原因。

多原因所致免疫損傷是惡性腫瘤病人發(fā)生感染高危原因引發(fā)惡性腫瘤感染性FUO危險原因大致分為兩個水平:①低危險性原因,包含惡性腫瘤本身、對應放療或化療、中性粒細胞降低<10d、粘膜免疫破壞、留置導管等,引發(fā)感染病原體主要為革蘭陽性(G+)或革蘭陰性(G-)細菌、呼吸道病毒或皰疹病毒和少見卡氏肺囊蟲。②高危險性原因,包含惡性腫瘤本身、放療或化療、中性粒細胞降低>10d、粘膜免疫破壞、體液或細胞免疫缺欠或抑制,引發(fā)感染病原體:細菌包含G+或G-需氧菌和厭氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、單純皰疹病毒和巨細胞病毒為主;霉菌包含念珠菌屬、曲霉菌、隱球菌、Trichosporon、Fusarium和Phaeohyphomycosis等;寄生蟲以卡氏肺囊蟲和弓形蟲為主。長期發(fā)熱的病因診療第16頁在上述病原體中,耐藥細菌(腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、產ES2BL大腸桿菌等)、呼吸道病毒(流感病毒等)和霉菌等被納入當今世界威脅人類健康日益出現(xiàn)和再現(xiàn)病原體之列,成為惡性腫瘤人群發(fā)生感染性FUO主要病原學原因,使得惡性腫瘤伴發(fā)感染診療愈加復雜化和治療難治性。長期發(fā)熱的病因診療第17頁要求臨床醫(yī)師面對惡性腫瘤FUO病例時,就感染而言應進行兩個方面工作:(1)加強對細菌、霉菌等高敏感性和高特異性檢測同時,應重視對各種病毒多水平檢測,包含血清學、病毒分離、病毒抗原和分子生物學檢測,提升惡性腫瘤FUO病因診療和有效治療臨床水平。(2)從當代免疫學水平對惡性腫瘤病人免疫功效狀態(tài)進行系統(tǒng)評價,確定免疫損傷臨床試驗定量指標,為臨床篩選高危人群和及時臨床診療和治療提供免疫學依據。長期發(fā)熱的病因診療第18頁惡性腫瘤本身引發(fā)FUO引發(fā)FUO常見惡性腫瘤有:淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌、肺癌、腎細胞癌、甲狀腺轉移癌。罕見引發(fā)FUO惡性腫瘤為嗜鉻細胞瘤。另外,心房粘液瘤和胃、小腸平滑肌瘤等是引發(fā)FUO良性腫瘤。通常不引發(fā)FUO疾病:慢性淋巴細胞白血病,結腸、卵巢、前列腺、乳腺、直腸、胰腺(無轉移)和大腦惡性腫瘤等。長期發(fā)熱的病因診療第19頁臨床上,大多數(shù)惡性腫瘤引發(fā)FUO不超出38、9℃,原因尚不明了,假如超出此水平,普通提醒感染性原因所致。通常惡性腫瘤FUO不論是發(fā)燒幅度、熱型,還是連續(xù)時限,均無鮮明臨床特征。僅有少數(shù)幾個惡性腫瘤含有鮮明熱型,如PelEb2stein熱對淋巴瘤含有診療價值,但當前已少見。長期發(fā)熱的病因診療第20頁

關于腫瘤FUO診療,國內外均沒有統(tǒng)一診療程序?；驹u價程序以下：全方面和詳細病史采集、全方面和細致查體、篩選性試驗室檢測和胸X線片檢驗。其中,血沉>100mm/h提醒結核、惡性腫瘤或膠原血管病;堿性磷酸酶增高見于:淋巴瘤、Hodgkin病、原發(fā)或繼發(fā)性肝癌、腎細胞癌。深入評價包含無創(chuàng)性和有創(chuàng)性兩個方面。無創(chuàng)性檢驗包含超聲、CT、MRI和核素掃描。。有創(chuàng)性檢驗包含組織切除活檢、細針活檢、內鏡及其活檢或手術探查,而且在手術室或CT引導下活檢其診療率顯著高于床邊活檢結果。對于FUO病人,應常規(guī)進行骨髓穿刺或活檢,對于發(fā)覺血液系統(tǒng)惡性腫瘤或骨轉移癌含有極高臨床價值。當僅有肝臟酶學增高時,可進行肝活檢,對診療淋巴瘤含有主要意義。如有淋巴結腫大或皮膚改變,應行對應活檢。內鏡下活檢對于診療氣道、胸腔、腹腔臟器腫瘤和轉移癌含有主要價值,創(chuàng)傷顯著低于手術探查。長期發(fā)熱的病因診療第21頁四、結締組織病長久發(fā)燒診療輕易出現(xiàn)發(fā)燒結締組織病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎、成人型Still病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性血炎干燥綜合征,以及以痛風為代表結晶性關節(jié)炎等。當結締組織病患者出現(xiàn)發(fā)燒時,必須加以分析,從總體上說,有以下三種可能性:長期發(fā)熱的病因診療第22頁第一,發(fā)燒是結締組織病本身一個臨床表現(xiàn),這類發(fā)燒往往是結締組織病病情加重、疾病處于活動一個征象,故需引發(fā)重視。第二,結締組織病患者經常接收腎上腺皮質激素或(和)免疫抑制劑治療,機體免疫機能低下,輕易并發(fā)微生物感染,所以,不少患者發(fā)燒原因屬于繼發(fā)性感染。第三,少數(shù)病人也可能因為合并其它疾病而引發(fā)發(fā)燒。長期發(fā)熱的病因診療第23頁對擬診結締組織病患者,首先要詳細問詢病人病史,如有沒有關節(jié)痛、肌肉疼痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹等結締組織病比較常見臨床表現(xiàn)。在體格檢驗時,要觀察有沒有皮疹、皮膚紅斑、皮下結節(jié)、淋巴結腫大、關節(jié)紅腫、肝脾增大、胸腔或腹腔積液等體征。試驗室檢驗時須注意有沒有貧血、白細胞和血小板降低、尿蛋白或顯微鏡血尿、血漿免疫球蛋白含量、蛋白電泳、血沉等。更需進行一些免疫學指標測定,如抗核抗體及可提取性核抗原抗體、補體含量等。長期發(fā)熱的病因診療第24頁五、內分泌疾病伴有發(fā)燒病因診療方法1下丘腦綜合征下丘腦綜合征發(fā)燒普通為3715℃低熱,但亦可有弛張性不規(guī)則性高熱,一天之中體溫多變,高熱時肢體冰涼,而且對普通退熱藥無效。必須詳細問詢病史,聯(lián)絡下丘腦生理功效,結合相關下丘腦靶腺反饋機制,頭顱CT和磁共振等影像學特征作出診療,然后才可確定出病因與對癥治療方案。長期發(fā)熱的病因診療第25頁2甲狀腺疾病甲狀腺激素是能量代謝主要激素之一,甲狀腺激素增多,會使蛋白、脂肪和糖能量代謝加速,產熱過多,常有不一樣程度發(fā)燒和出汗癥狀3腎上腺疾?。撼Ｓ邪l(fā)燒癥狀者為嗜鉻細胞瘤4痛風性關節(jié)炎由嘌呤代謝異常,尿酸鹽在關節(jié)及其周圍組織沉積所引發(fā)炎癥性反應,急性發(fā)作可在數(shù)小時或數(shù)天內發(fā)生,起病急劇,半數(shù)以上患者發(fā)生一側足部拇指關節(jié)有紅腫痛熱急性炎癥表現(xiàn)。猛烈疼痛伴有全身癥狀,發(fā)燒,白細胞增多,血沉增快,易誤診為蜂窩組織炎或丹毒長期發(fā)熱的病因診療第26頁5更年期癥侯群6婦女于妊娠前3個月基礎體溫可升高,可連續(xù)出現(xiàn)低熱7糖尿病伴感染糖尿病易合并感染,常見感染為呼吸道、泌尿系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)、胃腸道和皮膚。長期發(fā)熱的病因診療第27頁六、中樞性發(fā)燒中樞性發(fā)燒是指因中樞神經系統(tǒng)病變引發(fā)體溫調整中樞異常所產生發(fā)燒。中樞性發(fā)燒在發(fā)燒各種病因中較為少見,其表現(xiàn)及處置也與常見各種感染性及其它原因引發(fā)發(fā)燒不一樣。所以臨床上在確定中樞性發(fā)燒時,應首先除外各種感染性、藥品性及其它原因引發(fā)發(fā)燒。長期發(fā)熱的病因診療第28頁1體溫調整中樞及其功效障礙普通認為體溫調整中樞主要位于下丘腦前部和視前區(qū)(preopticandanteriorhypothalamicareas,POAH)。。POAH有兩種溫度敏感神經元,即熱敏神經元和冷敏神經元,并以熱敏神經元為主。這些神經元能感受其周圍血液溫度改變和接收來自皮膚及內臟感受器信息。其它部位以下丘腦后部、延髓和中腦網狀結構及脊髓也有少許溫度敏感神經元,并向POAH傳遞信息。POAH也含有體溫信息整合作用,建立調定點,并經過產熱和散熱機制實現(xiàn)體溫調整。產熱由寒戰(zhàn)和非寒戰(zhàn)(主要在新生兒)機制而實現(xiàn),散熱則由皮膚血管擴張和出汗而完成。長期發(fā)熱的病因診療第29頁2中樞性發(fā)燒臨床特點①突然高熱,體溫可直線上升,達40～41℃,連續(xù)高熱數(shù)小時至數(shù)天直至死亡;或體溫突下降至正常。②軀干溫度高,肢體溫度次之,雙側溫度可不對稱,相差超出015℃。③即使高熱,但中毒癥狀不顯著,不伴發(fā)抖。④無顏面及軀體皮膚潮紅等反應,相反可表現(xiàn)為全身皮膚干燥、發(fā)汗降低、四肢發(fā)涼。⑤普通不伴有隨體溫升高而出現(xiàn)脈搏和呼吸增快。⑥無感染證據,普通不伴有白細胞增高,或總數(shù)雖高,分類無改變。⑦因體溫整合功效障礙,故體溫易隨外界溫度改變而波動。

⑧高熱時用抗生素及解熱劑(如乙酰水楊酸等)⑨普通無效,這是因為體溫調整中樞受損,解熱藥難以對其產生影響,所以不產生降溫臨床效果。但用氯丙嗪及冷敷可有效。長期發(fā)熱的病因診療第30頁3引發(fā)中樞性發(fā)燒主要疾病及病變腦血管病腦外傷和腦手癲癇急性腦積水酒精戒斷頸段或上胸段病變周期性高熱綜合征惡性高熱神經安定劑惡性綜合征長期發(fā)熱的病因診療第31頁4中樞性發(fā)燒診療和治療顱內疾病伴有發(fā)燒時多為危重病例,其中大部分患者發(fā)燒是因顱內炎癥、肺內感染、泌尿系感染所致。中樞性發(fā)燒治療較為困難,首先應治療原發(fā)病。長期發(fā)熱的病因診療第32頁七、功效性低熱植物神經功效紊亂可引發(fā)神經功效性低熱。診療功效性低熱需符合以下幾點:排除其它疾病所致發(fā)燒;即經重復體檢,病理學和試驗室檢驗,除體溫升高外未見其它異常;長久觀察,普通情況良好,不影響正常生活和工作;經抗感染,抗結核,抗風濕等治療無效。患者血象正常,部分患者淋巴細胞相對增多,血沉不快,