原發(fā)性膽汁性肝硬化

關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化第1頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)現(xiàn)史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章，在1851Addison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營(yíng)養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的膽汁郁積是搔癢的原因。第2頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三WhatisPrimaryBiliaryCirrhosis

（PBC）？EtiologyunknownChronicnonsuppurativedestructivecholangitisexclusivelyintrahepaticbileducts第3頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病原學(xué)PBC發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯做為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體第4頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三流行病學(xué)亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染有家庭聚集性第二代較早期出現(xiàn)母女發(fā)病率最高病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素第5頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)第6頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三概述一90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲起病隱襲瘙癢與黃疸第7頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三概述二、瘙癢與黃疸病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診多數(shù)：瘙癢開始后6個(gè)月到兩年出現(xiàn)黃疸約1/4的病人，瘙癢與黃疸同時(shí)開始先黃后癢者極少見只黃不癢更為罕見瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁淤積癥混淆第8頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三概述三其他癥狀慢性右上腹疼痛常見（17％），可持續(xù)或緩解，需進(jìn)行ERCP才能診斷常出現(xiàn)乏力第9頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三有癥狀患者中年女性皮膚瘙癢伴慢性進(jìn)行性黃疸可觸及肝臟肝功：-血清膽紅素2ULM

-ALP-4ULM

-AST-2ULM-白蛋白正常血清線粒體抗體1：40肝臟組織學(xué)表現(xiàn)支持ERCP（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管第10頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三無癥狀患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查ALP升高血清抗線粒體抗體陽(yáng)性調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺疾病肝腫大第11頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC:ClinicalmanifestationFatigue（乏力）70％Pruritus（瘙癢）69％Jaundice（黃疸）30％Pigmentation（色素沉著）55％Hepatomegaly（肝腫大）50％Splenomegaly（脾腫大）30％Xanthoma（黃瘤）20％Asymptomatic（無癥狀）30％第12頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)第13頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三Schaffner和Popper劃分PBC為5個(gè)期1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無黃疸期4、黃疸期5、后期

第14頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1、前驅(qū)期

無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷第15頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2、少癥狀期頻繁加重的瘙癢

輕度心理改變?nèi)タ淳窨品α?，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%），多無脾大，食管靜脈曲張出血少見第16頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、有癥狀無黃疸期瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺異?？梢姼握?，蜘蛛痣，偶見手指桿狀變。第17頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）肝大（70-80%)脾大

(20%)病人對(duì)藥物的敏感性增加，這些因素誘發(fā)或激化了膽汁郁積和臨床癥狀孕期黃疸，產(chǎn)后仍持續(xù)存在通常提示PBC膽汁中膽固醇分泌增加---膽石第18頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象

4、黃疸期

瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過5mg%脂溶性維生素吸收障礙（VA、VD、VK）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅尿銅排出第19頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三5、后期肝硬化完整征象

黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多腹水，食管胃底靜脈曲張出血膿毒病或肝昏迷最終引致死亡肝細(xì)胞癌發(fā)生（33%的男性和5%的女性病人）第20頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

第21頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC患者面部的黃斑瘤第22頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三相關(guān)疾病幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎皮肌炎混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡其他Sj干燥綜合征硬皮病第23頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查第24頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ClincalbiochemistryALT/AST~AKP/rGTBilirubin(inlatestages)Cholesterolinearlycases,inlatestagesBileacid~第25頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ImmunologicalabnormalityAutoantibodyPositiverateAMA/AMA-M296%RF70%SMA66%Thyroidspecificantibody41％ANA23%anti-DNAAb22％(IgM 80%)第26頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三Histology組織學(xué)上分四期：1期，鮮紅色膽管病變2期，小膽管增生3期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）4期，肝硬化

唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損這種分期具有局限性，因?yàn)楦闻K的變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。第27頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膽管炎期：基底膜破碎，上皮細(xì)胞不規(guī)則，單核細(xì)胞侵潤(rùn)入界板（×660）第28頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病理組化：肉芽腫（×330）第29頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病理組化：PBC病人的馬洛里小體（×820）第30頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病理組化：PBC病人的膽汁郁積（×1600）第31頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病理組化：四期PBC病人的肝硬化改變（×125）第32頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三診斷及鑒別診斷第33頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ALT,rGT：US,CT,MRI(－)AMA/AMA-M2+，ORhistologyAMA/AMA-M2+，withnormalbiochemistryandhistology-followup!PBC:Diagnosis第34頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC:Differentialdiagnosis

PBCfemale+++pruritus+++ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren

AIHyoungandmiddleagefemlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP－SLE/RA

PSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC第35頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三治療第36頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC:therapeuticagents

藥物(medicine)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)馬洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0第37頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三UrsodeoxycholicAcidUDCA第38頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ThegoalofUDCAinPBC癥狀改善(relievingsymptoms)生化指標(biāo)改善(improvingbiochemicaltests)組織學(xué)改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求減少(decreasingtheneedofOLT)第39頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三BeuersU,etal.Hepatology1998;28:第40頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PromotebilesecretionCa++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisopposecytotoxicityofhydrophobicbileacidsImmuneregulation?inhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliuminhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCcorticosteriod-likeaction?

UDCA:mechanismofactionBeuersU,etal.Hepatology1998;28GastroenterolandHepatol1998;13:659-64.第41頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三UDCAimprovessurvialofPBCpatientsPoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.第42頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三UDCAProlongsOLT-freeSurvivalinPBCPatientsProbabilityofsurvival%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:884第43頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.第44頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期三PBC:symptomatictreatment瘙癢(pruritus)膽酪胺(choletyramine)4g早餐前后（～16g/d)利福平(rifampicin)150mg,bid其它試驗(yàn)性藥物那絡(luò)酮(naloxone)、那曲酮(naltrexone)肝移植(OrthotopicLiverTransplantation,OLT)骨質(zhì)疏松(osteopenia)Ca1.5g/d,VitD1000IU/d(絕經(jīng)后婦女HRT)二膦酸鹽(biphosphonates)脂溶性維生素(fatsolublevitamins)VitK10mg,im/iv,每月一次(VitE100mg,bid)VitD(VitA2.5~5萬IU,biw~tiW)HeathcoteEJ.Hepatology2000;31:1005-13