四章固體制劑

四章固體制劑第1頁/共141頁第四章固體制劑

第2頁/共141頁第一節(jié)

概

述

片劑──→崩解（裂碎成小顆粒）──→藥物從小顆粒中溶出──→胃腸液中的藥物溶液──→藥物從胃腸粘膜吸收進入血液循環(huán)──→分布于各個組織器官──→發(fā)揮治療作用第3頁/共141頁對于片劑和多數(shù)固體劑型（如散劑、膠囊劑等）來說，下述Noyes－Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kS(Cs-C)

（4-1）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常數(shù)；S──溶出質(zhì)點暴露于介質(zhì)的表面積；Cs──藥物的溶解度；C──藥物的濃度。第4頁/共141頁①可采用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。

②制備研磨混合物③制成固體分散物：④吸附于“載體”后壓片第5頁/共141頁第二節(jié)

散

劑

散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服，其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復(fù)散劑；②按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；③按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等?？诜?xì)粉兒科用及局部用散劑——最細(xì)粉眼用散劑——極細(xì)粉第6頁/共141頁散劑具有以下一些特點：①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用；③貯存、運輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。第7頁/共141頁散劑的制備

物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲存第8頁/共141頁粉碎的含義

借助機械力或其他方法將大塊固體物質(zhì)碎成規(guī)定細(xì)度的操作過程。

粉碎的目的①便于調(diào)劑和服用。②便于提取，有利于有效成分的浸出或溶出。③增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，

提高生物利用度。④為制備多種劑型奠定基礎(chǔ)。如：散劑、混懸液、片劑、丸劑等。

第9頁/共141頁粉碎的方法

單獨粉碎與混合粉碎干法粉碎與濕法粉碎低溫粉碎

第10頁/共141頁粉碎的器械（1）研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成。（2）球磨機在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內(nèi)，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當(dāng)電機轉(zhuǎn)動時，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機械稱為球磨機。第11頁/共141頁

（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達(dá)音速或超音速。由于粉碎過程中高壓氣流（170kPa～2070kPa）膨脹吸熱，產(chǎn)生明顯的冷卻效應(yīng)，可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量，第12頁/共141頁篩分的含義與目的含義：借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。目的：獲得較均勻的粒子群。篩分設(shè)備：搖動篩振動篩第13頁/共141頁藥篩作用：粉末分級、混合種類：編織篩、沖眼篩目：每英寸長度上的篩孔數(shù)目。粉末的分等：最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉。第14頁/共141頁混合方法攪拌混合研磨混合過篩混合第15頁/共141頁混合機理切變混合：由于粉粒體各層之間的速度差而發(fā)生的各粉粒層之間

的剪切分離，伴隨發(fā)生的混合。研磨混合對流混合：由于容器自身或漿葉的旋轉(zhuǎn)造成粉粒體大范圍從一處向另一處移動。V形混合筒擴散混合：由于相鄰粉粒體相互交換位置而引起的局部混合。攪拌混合

第16頁/共141頁混合設(shè)備槽形混合機混合筒雙螺旋錐形混合機第17頁/共141頁混合與分劑量

①組分的比例

②組分的密度③組分的吸附性與帶電性

第18頁/共141頁④含液體或易吸濕性的組分散劑中若含有這類組分，應(yīng)在混合前采取相應(yīng)措施，方能混合均勻。a.如含結(jié)晶水（會因研磨放出結(jié)晶水引起濕潤），則可用等摩爾無水物代替；b.若是吸濕性很強的藥物（如胃蛋白酶等），則可在低于其臨界相對濕度條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；c.若組分因混合引起吸濕，則不應(yīng)混合，可分別包裝。第19頁/共141頁⑤含可形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。第20頁/共141頁二、散劑的質(zhì)量要求

1.粒度：取供試品10g，精密稱定，置七號篩，篩上加蓋，并在篩下配有密合的接受容器。照粒度分布法檢查，精密稱定通過篩網(wǎng)的粉末重量，應(yīng)不低于95%。2.外觀均勻度：取供試品適量，置光滑紙上平鋪5cm2,將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。3.干燥失重：取供試品適量照干燥失重法測定，在105℃干燥至恒重，除另有規(guī)定外，減失重量不得超過2.0%。

4.水分:取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0％。

5.裝量差異:單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定第21頁/共141頁第三節(jié)顆粒劑顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑，一般可分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。特點是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快第22頁/共141頁二、顆粒劑的制備1.制軟材(捏合)“握之成團，輕壓即散”2.制濕顆粒3.顆粒的干燥4.整粒與分級5.質(zhì)量檢查與分劑量第23頁/共141頁質(zhì)量檢查粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過5號篩的顆粒和粉末總和不得過15％。干燥失重：取供試品照藥典法測定，除另有規(guī)定外，不得超過2.0％水分：不超過6.0%.溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定。第24頁/共141頁第四節(jié)

片

劑（一）片劑的概念和特點片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。第25頁/共141頁

從上述片劑的概念中可以明顯的看出片劑的特點：第一，運輸、貯存及攜帶、應(yīng)用都比較方便，這正是片劑突出的特點之一；第二，產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，成本及售價都較低；第三，如下所述，可以制成不同類型的各種片劑，例如：分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成兩種或兩種以上藥物的復(fù)方片劑，從而滿足臨床醫(yī)療或預(yù)防的不同需要。缺點：第26頁/共141頁（二）片劑的分類

l．普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對而言，亦稱其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、復(fù)方乙酰水楊酸片等，片重一般為0.1g～0.5g，服用時以水送下，經(jīng)胃腸道吸收而發(fā)揮其治療作用。第27頁/共141頁2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）腸溶衣片（Entericcoatedtablets）第28頁/共141頁

3．

泡騰片（Effervescenttablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。4．

咀嚼片（Chewabletablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片劑，5．

多層片（Multilayertablets）多層片是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，第29頁/共141頁6．

分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)），7．

舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用。8．

口含片（Buccaltablets）口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用，第30頁/共141頁9．

植入片（Implanttablets）植入片是指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑，一般長度不大于8mm的圓柱體，滅菌后單片避菌包裝；10．溶液片（Solutiontablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑11．緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）緩釋片（或控釋片）是指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑第31頁/共141頁（三）片劑的質(zhì)量要求

根據(jù)藥典附錄“制劑通則”的規(guī)定，對片劑的質(zhì)量要求從總體上看主要有以下幾個方面：①硬度適中；②色澤均勻，外觀光潔；③符合重量差異的要求，含量準(zhǔn)確；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求；⑥符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求。第32頁/共141頁二、片劑的常用輔料

（一）稀釋劑（Diluents）（二）粘合劑（Adhesives）（三）崩解劑（Disintegrants）（四）潤滑劑（Lubricants）第33頁/共141頁（一）稀釋劑（Diluents）稀釋劑（或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers）的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭瑢o法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。第34頁/共141頁1．淀粉比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好,可壓性差。常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用因為淀粉的可壓性較差，若單獨使用，會使壓出的藥片過于松散。第35頁/共141頁2．

糖粉糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，優(yōu)點：粘合力強，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，缺點：吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難。除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用。第36頁/共141頁3．

糊精糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，化學(xué)式：（C6H10O5）n·XH2O，水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。具有較強的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會使片面出現(xiàn)麻點、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；在含量測定時如果不充分粉碎提取，將會影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，很少單獨大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。第37頁/共141頁4．

乳糖

常用含有一分子水的結(jié)晶乳糖（即α-含水乳糖），無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。

在國外應(yīng)用非常廣泛。但因價格較貴，在國內(nèi)應(yīng)用的不多。替代物淀粉:糊精:糖粉=7:1:1第38頁/共141頁5．

可壓性淀粉預(yù)膠化淀粉（Pregelatinizedstarch），國產(chǎn)可壓性淀粉是部分預(yù)膠化的產(chǎn)品（全預(yù)膠化淀粉又稱為α-淀粉），與國外Colorcon公司的StarchRX1500相當(dāng)?？勺魈畛鋭哂辛己玫牧鲃有?、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。第39頁/共141頁6．

微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素。具有良好的可壓性，有較強的結(jié)合力，壓成的片劑有較大硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，根據(jù)粒徑不同有若干規(guī)格。國產(chǎn)微晶纖維素已在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，但其質(zhì)量有待于進一步提高，產(chǎn)品種類也有待于豐富。片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。第40頁/共141頁7．

無機鹽類主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。主要用作片劑的填充劑,揮發(fā)油的吸收劑.第41頁/共141頁8．

甘露醇甘露醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，價格稍貴，常與蔗糖配合使用。第42頁/共141頁（二）粘合劑（Adhesives）

某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來，這時所加入的液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。第43頁/共141頁1．蒸餾水蒸餾水是一種濕潤劑。2．乙醇乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬?，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊。潤濕劑第44頁/共141頁3．

淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。粘合劑第45頁/共141頁4．

羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。第46頁/共141頁5．

羥丙基纖維素羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%（其羥丙基含量為7%～19%的低取代物稱為低取代羥丙基纖維素，即L-HPC，見崩解劑）本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。第47頁/共141頁6．

甲基纖維素和乙基纖維素甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。第48頁/共141頁乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機溶媒中的溶解度較大，可用其乙醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。第49頁/共141頁7．

羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。制備HPMC水溶液時，最好先將HPMC加入到總體積1/5～l/3的熱水（80℃～90℃）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。第50頁/共141頁8．其它粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液第51頁/共141頁（三）崩解劑（Disintegrants）

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。第52頁/共141頁崩解機理毛細(xì)管作用膨脹作用潤濕熱產(chǎn)氣作用第53頁/共141頁干淀粉

干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。第54頁/共141頁在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%（崩解劑總量一般為片重的5%～20%）。第55頁/共141頁羧甲基淀粉鈉

羧甲基淀粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。第56頁/共141頁低取代羥丙基纖維素

低取代羥丙基纖維素（L－HPC）這是國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。多用于口腔速崩片第57頁/共141頁交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮

交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVP）是白色、流動性良好的粉末；在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。第58頁/共141頁交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellosesodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。第59頁/共141頁泡騰崩解劑

泡騰崩解劑（Effervescentdisintegrants）是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效第60頁/共141頁（四）潤滑劑（Lubricants

在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用第61頁/共141頁l．硬脂酸鎂

硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。本品不宜用于乙酰水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機堿鹽類藥物的片劑。第62頁/共141頁2．微粉硅膠

微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在國內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。第63頁/共141頁滑石粉滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動性的目的.但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。第64頁/共141頁氫化植物油

本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。第65頁/共141頁聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂

二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。第66頁/共141頁常用輔料品種分類及用途分類稀吸釋收劑劑崩解劑潤粘濕合劑劑潤助滑流劑劑淀粉●●●羧甲基淀粉鈉●羥丙基淀粉●●改良淀粉●●●預(yù)膠化淀粉●第67頁/共141頁常用輔料品種分類及用途分類稀吸釋收劑劑崩解劑潤粘濕合劑劑潤助滑流劑劑微晶纖維素●●●

●MC、CMC、●

●EC●●HPMC●●第68頁/共141頁常用輔料品種分類及用途分類稀吸釋收劑劑崩解劑潤粘濕合劑劑潤助滑流劑劑無機鈣鹽●●

輕質(zhì)氧化鎂●

滑石粉

●微粉硅膠

●第69頁/共141頁常用輔料品種分類及用途分類稀吸釋收劑劑崩解劑潤粘濕合劑劑潤助滑流劑劑氫氧化鋁

●

●硼酸

●硬脂酸鎂

●氫化植物油

●第70頁/共141頁常用輔料品種分類及用途分類稀吸釋收劑劑崩解劑潤粘濕合劑劑潤助滑流劑劑PEG類

●

明膠漿●PVP漿●水、醇●

第71頁/共141頁片劑的制備

為了掌握片劑的各種制備方法，必須了解片劑制備的兩個重要前提條件，即：用于壓片的物料（顆?；蚍勰?yīng)該具有良好的流動性和良好的可壓性。這種可壓性實際上就是指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易于成型，在適度的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑；第72頁/共141頁其次，除了可壓性的要求外，在片劑的生產(chǎn)中還要求物料具有良好的流動性，因此說，良好的流動性和可壓性是制備片劑的兩個重要前提條件。為了滿足這兩個前提條件，產(chǎn)生了不同的制備方法。第73頁/共141頁第三節(jié)片劑的制備制法分類制粒壓片直接壓片濕法制粒壓片干法制粒壓片空白顆粒壓片粉末直接壓片結(jié)晶直接壓片第74頁/共141頁藥物對濕、熱穩(wěn)定的濕法制粒壓片對水、熱不穩(wěn)定，有吸濕性或采用直接壓片法流動性差的干法制粒壓片

對濕、熱不穩(wěn)定且劑量?。?5mg）空白顆粒壓片粉末直接壓片結(jié)晶性或顆粒性藥物流動性、可壓性好結(jié)晶直接壓片

第三節(jié)片劑的制備第75頁/共141頁一、濕法制粒壓片原料稀釋劑吸收劑

顆粒

片劑粉碎過篩混合潤濕劑、粘合劑、崩解劑制粒干燥整粒潤滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分混合壓片(包衣)質(zhì)量檢查混合第76頁/共141頁（一）主藥、輔料的處理粉碎過篩混合干燥第77頁/共141頁（二）制濕顆粒請思考，制濕顆?？梢越o物料帶來哪些性質(zhì)的改變？1、普通濕法制粒制軟材--制濕顆?！獫耦w粒的干燥2、流化噴霧制粒握之成團觸之即散過篩法顆粒機法烘箱流化床法第78頁/共141頁（二）制濕顆粒請思考，制濕顆?？梢越o物料帶來哪些性質(zhì)的改變？1、普通濕法制粒2、流化噴霧制粒3、濕法混合制粒第79頁/共141頁

圖4-7顆粒機示意圖

(a)螺旋擠壓式制粒機1.外殼2.螺桿3.擠壓滾筒4.篩筒

(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機1.篩圈2.補強圈3.擠壓輥子4.濕料

(c)搖擺式制粒機1.料斗2.柱狀輥3.轉(zhuǎn)子4.篩網(wǎng)

第80頁/共141頁轉(zhuǎn)動制粒第81頁/共141頁攪拌制粒第82頁/共141頁圖4-8流化沸騰制粒機操作系統(tǒng)

a.頂噴b.低噴c.切線噴流化床工作原理示意圖第83頁/共141頁噴霧制粒第84頁/共141頁干燥物料表面的水蒸氣分壓pw空氣中水蒸氣分壓力pPw>p干燥Pw<p吸潮第85頁/共141頁水分的性質(zhì)平衡水分自由水分結(jié)合水分非結(jié)合水分第86頁/共141頁整粒與混合第87頁/共141頁（三）壓片

1、壓片前的處理（1）過篩整粒（2）添加揮發(fā)油、揮發(fā)性藥物（3）加入潤滑劑與崩解劑2、片重計算第88頁/共141頁（三）壓片

3、壓片機與壓片過程（1）單沖撞擊式壓片機

100片/分；適用于新產(chǎn)品試制或少量生產(chǎn)。單側(cè)加壓（上沖加壓）壓力分布不夠均勻，易出現(xiàn)裂片，且噪聲較大。第89頁/共141頁單沖壓片機組成加料器——加料斗、飼粉器壓縮部件——一副上、下沖和模圈各種調(diào)節(jié)器——壓力調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器第90頁/共141頁

單沖壓片機主要構(gòu)造示意圖

第91頁/共141頁（三）壓片

3、壓片機與壓片過程（2）多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機

16、19、27、33、55、75沖等；加料方式合理，壓力分布均勻，能量利用合理，生產(chǎn)效率較高，ZP-33型雙流程壓片機，每分鐘可生產(chǎn)900～1600片。第92頁/共141頁（三）壓片

3、壓片機與壓片過程（2）多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機（3）多次壓縮壓片機第93頁/共141頁（三）壓片

4、壓片機的沖和模5、壓片操作第94頁/共141頁二、干法制粒壓片思考：干法制粒的特點（一）滾壓法原輔料混合→壓成薄片→碾碎→整?！鷫浩ǘ┐笃ㄔo料混合→壓大片（壓片機，壓力較大，ф≥19㎜，W片=5～20g，不計外形）→碎解（以搖擺式顆粒機碎解）→整?！鷫浩?5頁/共141頁三、直接壓片法思考：直接壓片法的特點（一）結(jié)晶藥物的直接壓片使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因為顆粒的形狀為球狀，所以也叫球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法。（二）粉末直接壓片

粉末直接壓片輔料微晶纖維素、無水乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣二水物、蔗糖、葡萄糖和淀粉的一些加工產(chǎn)品等。助流劑可選擇微粉硅膠等

第96頁/共141頁濕顆粒的干燥除了流化或噴霧制粒法制得的顆粒已被干燥以外，其它方法制得的顆粒必須再用適宜的方法加以干燥，以除去水分、防止結(jié)塊或受壓變形。干燥的溫度應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)而定，一般為40℃～60℃，個別對熱穩(wěn)定的藥物可適當(dāng)放寬到70℃～80℃，甚至可以提高到80℃～100℃。干燥的程度應(yīng)根據(jù)每一具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右，但阿司匹林片的干顆粒含水量應(yīng)低于0.3%～0.6%，而四環(huán)素片則要求水分控制在10%～14%之間。顆粒中含水量的大小可用水分快速測定儀進行定量的測定，但目前國內(nèi)生產(chǎn)中多憑經(jīng)驗掌握。第97頁/共141頁濕顆粒的干燥

（1）箱式干燥法是將濕顆粒平鋪于干燥盤內(nèi)（薄厚應(yīng)適度，一般不超過10cm），然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過最上層濕顆粒的表面，（2）流化床干燥法這種方法與流化制粒的工作原理相同，但流化室底部篩網(wǎng)上放置的是待干燥的濕顆粒，這些濕顆粒在強熱空氣的吹動下，上下翻騰，處于流化狀態(tài)（沸騰狀態(tài)），并與熱氣流實現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的干燥

第98頁/共141頁整粒與混合

在上述的干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生一般采用過篩的辦法整粒，所用篩網(wǎng)要比制粒時的篩網(wǎng)稍細(xì)一些；整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時加入），然后置于混合簡內(nèi)進行“總混”。第99頁/共141頁如果處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)，可先從干顆粒內(nèi)篩出適量細(xì)粉，吸收揮發(fā)油，然后再與干顆粒混勻；如果處方中主藥的劑量很小或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，然后加入主藥（為了保證混合均勻常將主藥溶于乙醇噴灑在干顆粒上，密封貯放數(shù)小時后壓片），這種方法常稱為“空白顆粒法”。第100頁/共141頁壓片

（1）片重的計算①按主藥含量計算片重：應(yīng)對顆粒中主藥的實際含量進行測定，然后按照下面的公式片重=每片含主藥量/（標(biāo)示量顆粒中主藥的百分含量（實測值）②按干顆?？傊赜嬎闫兀涸谒帍S中，已考慮到原料的損耗，（成份復(fù)雜、沒有含量測定方法的中草藥片劑只能按此公式計算）：片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量/預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)第101頁/共141頁

多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機工作過程示意圖第102頁/共141頁（二）干法制片

1．結(jié)晶壓片法某些流動性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。第103頁/共141頁2．干法制粒壓片

第104頁/共141頁（三）片劑的成型及其影響因素

片劑成型是一個物理壓縮過程。?？字械念w粒受到上、下沖的擠壓后，首先發(fā)生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當(dāng)中），從而排列得更加緊密合理，然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進一步縮小第105頁/共141頁同時，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強的結(jié)合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結(jié)成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結(jié)晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。第106頁/共141頁藥物的可壓性任何物質(zhì)都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好，壓縮時主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強，則可壓性差，即壓片時所產(chǎn)生的形變趨向于恢復(fù)到原來的形狀，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下：彈性復(fù)原率=Ht-Ho/Ho×100%（4-4）式（4-4）中Ht──片劑推出?？缀蟮母叨龋捎每ǔ叻奖愕亓砍?；Ho──片劑被加壓時的高度，第107頁/共141頁2．藥物的熔點及結(jié)晶形態(tài)

由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時，藥物的熔點低，片劑的硬度大（但熔點過低，壓片時容易粘沖）；立方晶系的結(jié)晶對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差。第108頁/共141頁3．粘合劑和潤滑劑

一般而言，粘合劑的用量愈大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；潤滑劑在其常用的濃度范圍以內(nèi)，對片劑的成型影響不大，但由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當(dāng)其用量繼續(xù)增大時，會過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。第109頁/共141頁4．水分

顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。而適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。當(dāng)壓成的藥片失水后，發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。第110頁/共141頁5．壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。第111頁/共141頁

（四）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析

裂片和頂裂松片粘沖片重差異超限崩解遲緩

第112頁/共141頁崩解機理簡介

①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解；

②“固體橋”溶解，結(jié)合力消失，片劑作為一個整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解；③有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，。

④這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。⑤濕潤熱

片劑吸水后，其中的成份被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。第113頁/共141頁影響崩解的因素

①原輔料的可壓性②顆粒的硬度顆粒③壓片力一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。④表面活性劑：第114頁/共141頁

⑤潤滑劑⑥粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，粘合劑的粘度強弱順序為；動物膠（如明膠）＞樹膠（如阿拉伯膠）＞糖漿＞淀粉漿。⑦崩解劑：就目前國內(nèi)現(xiàn)有的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）的崩解效果較好，⑧片劑貯存條件第115頁/共141頁溶出超限

片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效，因為片劑口服后，必須經(jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實際療效。第116頁/共141頁片劑中的藥物含量不均勻

（1）混合不均勻（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移

第117頁/共141頁（1）混合不均勻

（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移

這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一第118頁/共141頁八、片劑的質(zhì)量檢查（一）外觀性狀（二）片重差異（三）硬度和脆碎度（四）崩解度（五）溶出度或釋放度（六）含量均勻度第119頁/共141頁第五節(jié)片劑的包衣

（一）包衣的目的和種類①防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性，②掩蓋苦味或不良?xì)馕?，③防止藥物的配伍變化，④采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，⑤包衣后表面光潔，提高流動性⑥改善片劑的外觀，⑦控制藥物在胃腸道的釋放部位和釋放速度．分類：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種第120頁/共141頁（二）包衣的方法與設(shè)備

1．滾轉(zhuǎn)包衣法

2．懸浮(流化)包衣法

3．壓制包衣法第121頁/共141頁（三）包衣的材料與工序

1．糖衣防潮、掩味；對片劑崩解影響不大

包隔離層（3-5）包粉衣層（15-18）包糖衣層（10-15）包有色糖衣層（3-5）打光第122頁/共141頁

2．薄膜衣

采用懸?。骰┌录夹g(shù)和設(shè)備是包薄膜衣的最佳方法，但目前國內(nèi)主要是采用滾轉(zhuǎn)包衣法在普通包衣鍋內(nèi)進行包衣第123頁/共141頁生產(chǎn)工藝

①在普通包衣鍋內(nèi)裝入適當(dāng)形狀的擋板②將篩除細(xì)粉的片芯放入鍋內(nèi)，加入一定量的薄膜衣材料的溶液使片芯表面均勻濕潤；③吹入緩和的熱風(fēng)使溶劑蒸發(fā)。④大多數(shù)的薄膜需要一個固化期，一般是在室溫（或略高于室溫）下，自然放置6h～8h；⑤為使殘余的有機溶劑完全除盡，一般還要在50℃下干燥12h～24h。第124頁/共141頁（1）胃溶型①羥丙基