臨床試驗邏輯核查的分類及應用

8/8臨床試驗邏輯核查的分類及應用摘要：臨床試驗數(shù)據(jù)的清理是臨床試驗過程中非常重要的環(huán)節(jié)，完整、清潔的數(shù)據(jù)才能用于統(tǒng)計分析。本文旨在討論臨床試驗數(shù)據(jù)清理過程中數(shù)據(jù)核查計劃的撰寫及邏輯核查的分類等，并進一步討論近年來臨床試驗數(shù)字化趨勢對數(shù)據(jù)的采集及清理可能帶來的影響。臨床試驗數(shù)據(jù)是藥物研發(fā)過程中最重要、最有價值的產(chǎn)出之一，是整個臨床試驗過程中的核心，最終作為統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)用以論證藥物的安全性及有效性。保證數(shù)據(jù)的完整及清潔有助于得到可靠、可信的結(jié)論。而臨床試驗數(shù)據(jù)的采集、報告與處理的每一步驟都可能伴隨錯誤。國內(nèi)外法規(guī)均明確要求，在數(shù)據(jù)收集錄入完畢后對數(shù)據(jù)進行審查、核對、清理，及時發(fā)現(xiàn)并解決問題以獲取完整、清潔、真實可信的臨床數(shù)據(jù)。本文對臨床試驗數(shù)據(jù)管理中數(shù)據(jù)清理的各類核查類型及數(shù)據(jù)核查計劃的制定進行了總結(jié)，以期對后續(xù)臨床試驗的數(shù)據(jù)清理提供一定的參考。1、數(shù)據(jù)核查計劃的建立《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則》中提到，規(guī)范的數(shù)據(jù)管理計劃有助于獲得真實完整、準確可靠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。為保證臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和科學評價藥物的有效性與安全性，須事先對數(shù)據(jù)管理工作和統(tǒng)計學分析原則制定詳細的計劃書。在進行數(shù)據(jù)核查前，應制定詳細的數(shù)據(jù)核查計劃(datavalidationplan,DVP),以明確數(shù)據(jù)核查內(nèi)容、方式與核查要求。相關(guān)人員根據(jù)數(shù)據(jù)核查計劃進行編程或人工核查，之后發(fā)出質(zhì)疑(query)確認數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)核查計劃的制定非常關(guān)鍵，應至少包括如下內(nèi)容。無論是紙質(zhì)或者電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，均應在試驗開始初期撰寫完備、清晰的數(shù)據(jù)核查計劃，以便能高效、準確地對數(shù)據(jù)進行清理。獲得高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)是臨床數(shù)據(jù)管理的最終目的。同時數(shù)據(jù)核查計劃還應由臨床試驗其他參與人員，如申辦方、統(tǒng)計分析人員進行審核，以防止漏查、錯查、重復查的情況出現(xiàn)。2、臨床試驗中收集的數(shù)據(jù)模塊概述一個臨床試驗數(shù)據(jù)中通常包括受試者人口學基本信息、病史、實驗室檢查、體格檢查、生命體征、不良事件、合并用藥、研究完成情況等信息。研究目的、適應癥及分期的不同會導致臨床數(shù)據(jù)的收集有一定的差異。不同數(shù)據(jù)模塊的核查與清理有一定的共同性，同時不同模塊之間也有一定的交叉性，整個臨床試驗收集的數(shù)據(jù)即是各個單獨的模塊構(gòu)成的一個整體，模板之間獨立又互相關(guān)聯(lián)。除了單個數(shù)據(jù)點的核查外，通常還涉及模塊與模塊之間的交叉核查、數(shù)據(jù)庫中收集的數(shù)據(jù)與外部數(shù)據(jù)的核查等。3、邏輯核查的分類總結(jié)臨床試驗數(shù)據(jù)核查中的邏輯核查涉及缺失值、極端值、異常值等。根據(jù)質(zhì)疑產(chǎn)生方式的不同分為系統(tǒng)核查、人工核查等，系統(tǒng)內(nèi)核查撰寫方式的不同又分為系統(tǒng)內(nèi)置核查、人工撰寫的邏輯核查等。為闡述方便，我們將其大致歸為幾類：窗口/范圍的核查：臨床試驗中涉及的日期通常具有一定的前后邏輯關(guān)系并且大部分日期需要在一定的訪視窗范圍內(nèi)，如訪視日期。交叉邏輯關(guān)系的核查：臨床試驗中各個數(shù)據(jù)點并不是獨立存在的，其通常與其他數(shù)據(jù)點具有一定的邏輯關(guān)系，需在某一數(shù)據(jù)點的條件下考慮另一數(shù)據(jù)點的數(shù)據(jù)情況，如受試者性別與妊娠試驗的關(guān)系。缺失/不完整：臨床試驗中一些數(shù)據(jù)點的缺失及日期數(shù)據(jù)不完整的情況。如人口學資料、知情同意日期等。其他核查：不同的臨床試驗項目可能具有一些不同的數(shù)據(jù)核查要點，大部分不具有共通性。同時臨床試驗中還有一部分外源性數(shù)據(jù)，如中心實驗室檢查、第三方PK/PD數(shù)據(jù)、嚴重不良事件等，需要臨床數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行人工的一致性核對。臨床試驗邏輯核查的分類及應用（下）SNT器械服務SNT器械服務2023-02-1610:25發(fā)表于廣東3.1范圍及窗口的邏輯核查臨床試驗方案通常對試驗期間的各個時間點有若嚴格的規(guī)定，各日期之間有一定的前后關(guān)系且有固定的窗口期。病例報告表(CRF)中對這些日期進行收集，而數(shù)據(jù)管理員需要對這些日期、時間點進行一定的核查，以確認各訪視、檢查等確實按照方案進行執(zhí)行，而違反方案的日期確實是操作中的實際情況而非填寫錯誤等。通常情況下，各個訪視內(nèi)的各檢查日期均應在本次訪視及下次訪視之間。另外知情同意書的填寫需要為臨床試驗中最早的一個日期(既往史除外)，所有臨床操作都應該在受試者簽署知情同意書之后進行。而在腫瘤項目中，由于無進展生存期(progressionfreesurvival)、總生存期(overallsurvival)等作為主要或次要指標，對進展日期、死亡日期等尤為敏感，需要對其進行細致的確認及核對，如進展日期與死亡日期的一致性核對。3.2模塊間的交叉邏輯核查模塊間最常見的交叉核查主要為病史、不良事件、合并用藥及實驗室檢查之間的關(guān)系核查。病史通常記錄的是受試者在進入試驗前存在過或仍存在的疾病，通常與試驗目的、適應癥及藥物特點有關(guān)。當病史中存在一些慢性病時，如高血壓、糖尿病時，這類疾病通常是難以治愈且需要持續(xù)用藥控制的，這時注意核查合并用藥中是否記錄了相應的藥物。不良事件作為藥物安全性的重要佐證，是臨床試驗數(shù)據(jù)極為重要的一部分，不良事件的出現(xiàn)意味著可能出現(xiàn)的實驗室檢查異常及相應的合并用藥及治療。合并用藥中記錄包括針對既往病史及不良事件的藥物情況，可能還會存在一些預防用藥。需要與病史及不良事件進行核查，以防漏記或錯記等情況發(fā)生。同時合并用藥對后續(xù)方案中違禁用藥的判斷、分析集的劃分而言是非常重要的。實驗室檢查(生命體征、體格檢查)通常與不良事件相對應，兩者之間互為因果關(guān)系，需要對其進行一致性的核對。3.3缺失或不完整的核查數(shù)據(jù)缺失及不完整的核查在數(shù)據(jù)清理過程中占很大一部分。在臨床試驗數(shù)據(jù)收集中，有些數(shù)據(jù)點是必須收集的，如知情同意書簽署日期、性別、年齡等。在數(shù)據(jù)采集過程中，需要注意區(qū)別數(shù)據(jù)確實未采集與數(shù)據(jù)漏填的情況，較好的方法是規(guī)定單個獨立的數(shù)據(jù)點都需要填寫數(shù)據(jù)，如數(shù)據(jù)未知或不適用，則相應的填寫UK(unknown)或NA(notavailable),以便于清晰明確的進行區(qū)分。除單個數(shù)據(jù)點外，臨床試驗中收集的數(shù)據(jù)通常具有一定的前后關(guān)聯(lián)，病例報告表中一般會收集一些提示性變量，這些變量并非均為關(guān)鍵性數(shù)據(jù)點，其主要作用在于：(1)提示研究者注意此處是否進行了檢查以及是否檢查了但未寫至CRF;(2)用于數(shù)據(jù)管理核查，如無此變量，數(shù)據(jù)核查無法確認此數(shù)據(jù)點是否確實未做或是漏填寫。此類邏輯核查在臨床試驗項目中非常常見，并且也涵蓋了臨床試驗邏輯核查的大部分內(nèi)容。此類邏輯核查通常較為簡單，但需要注意在撰寫數(shù)據(jù)核查計劃時需要考慮周到全面，防止遺漏。3.4人工核查人工核查是指數(shù)據(jù)管理員通過CRF所收集的數(shù)據(jù)獲取核查所需的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)信息，整理成數(shù)據(jù)清單或列表(datalists)的形式，根據(jù)醫(yī)學相關(guān)的專業(yè)知識對數(shù)據(jù)之間的邏輯關(guān)系通過人工的方式進行核查，找出有邏輯錯誤之處，而后通過質(zhì)疑進行確認。需要人工核查的數(shù)據(jù)，通常其數(shù)據(jù)形式為開放填寫內(nèi)容(freetext),數(shù)據(jù)雜亂無序，無法通過程序來進行統(tǒng)一的判斷。如同一個不良事件-谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，在不同中心、不同研究者，甚至同一個受試者的不同訪視階段名稱各不相同，如描述為“谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高”、"AST升高”、"肝功能異?！?、"丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高”等等。3.5外部數(shù)據(jù)的一致性核對臨床試驗過程中，有時會出現(xiàn)一部分外部數(shù)據(jù)需要與臨床數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行比對，如中心實驗室、第三方PK/PD、嚴重不良事件等外部數(shù)據(jù)基本信息的一致性核對。其中嚴重不良事件(SAE)是藥物安全性的重要組成部分，在臨床試驗過程中，目前國內(nèi)SAE需要在獲知后24h內(nèi)上報，通常臨床運營團隊會進行采集整理，而另一方面SAE作為不良事件的一部分，在CRF中也進行了收集。這兩部分數(shù)據(jù)的一致性核對是非常重要的。SAE的數(shù)據(jù)點較多，人工核查費時費力，可以通過SASDDE語言來實現(xiàn)不一致數(shù)據(jù)點的定位標記，使一致性核對更加的精準直觀。也可以通過EXCEL的VB語言，在數(shù)據(jù)導出到EXCEL之后，進行數(shù)據(jù)的處理及核對標記。兩者雖然途徑不同，但主要目的還是通過計算機語言對不一致處進行標記以提高一致性核對的效率。在數(shù)據(jù)最終鎖定之前，數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計師、監(jiān)查員等各方需要進行一次數(shù)據(jù)核查會，對數(shù)據(jù)進行評估和檢查，以確定分析集的劃分，并對仍然存在的難以解決的數(shù)據(jù)疑問進行討論確定。4、討論數(shù)據(jù)即事實，各個階段的臨床數(shù)據(jù)的收集組成了整個臨床研究,我們可從臨床數(shù)據(jù)中窺見各階段操作、執(zhí)行、記錄的過程。數(shù)據(jù)的質(zhì)量直接影響到最終數(shù)據(jù)遞交，數(shù)據(jù)清理的過程是遞交高質(zhì)量數(shù)據(jù)以供統(tǒng)計分析及報告的必經(jīng)的一步。而近年來，臨床試驗行業(yè)的快速發(fā)展及新興技術(shù)的出現(xiàn)，也為臨床試驗數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)清理帶來了新氣象。從早期的紙質(zhì)系統(tǒng)到目前盛行的EDC(electronicdatacapturesystem)系統(tǒng)，臨床試驗逐漸向電子化轉(zhuǎn)換。數(shù)字化趨勢下，除了國際廣泛認可的RAVE、RDC、InForm等系統(tǒng)，目前國內(nèi)也出現(xiàn)了各類EDC系統(tǒng)。各類系統(tǒng)的出現(xiàn)給臨床試驗數(shù)據(jù)的清理提供了一些新的方法和思路。傳統(tǒng)紙質(zhì)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)清理有一定的滯后性，而EDC系統(tǒng)自動通過內(nèi)嵌的程序自動產(chǎn)生質(zhì)疑，使臨床試驗的數(shù)據(jù)清理呈動態(tài)進行，前期的數(shù)據(jù)核查計劃撰寫及系統(tǒng)的配置、測試是非常重要的，動態(tài)清理在一定程度上減輕了后期數(shù)據(jù)清理的工作量，保證了質(zhì)疑的時效性。目前部分EDC系統(tǒng)除有CRF構(gòu)建、邏輯核查、實驗室管理等基本功能外，還可通過OCR(opticalcharacterrecognition)技術(shù)識別化驗單進行自動讀入，通過系統(tǒng)內(nèi)嵌程序智能提醒AE與CM的關(guān)聯(lián)度。通過語音進行質(zhì)疑答復等，使傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集、清理變得更加的高效簡捷，臨床研究數(shù)據(jù)庫與藥物安全警戒等數(shù)據(jù)庫的直接對接，也一定程度地減輕了數(shù)據(jù)庫間的不一致性。減輕工作量的同時更能一定程度上提高臨床試驗的質(zhì)量。另一方面，F(xiàn)DA于2013年8月頒布了一項臨床試驗新的監(jiān)查指導原則《基于風險的檢查方法(ARisk-BasedApproachtoMonitoring)》，其中強調(diào)了中心監(jiān)查(centralizedmonitoring)的概念。同時在ICHE6(R2)中也對中心化監(jiān)查進行了定義：中心化監(jiān)查是由合格的、接受過培訓的人員(例如數(shù)據(jù)經(jīng)