醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教案-山東大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

第一章緒論

?彩孽大的善求

1、掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念及其研究對(duì)象

2、掌握遺傳病概念及分類

3、了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展概況

4、了解人類基因組計(jì)劃及其醫(yī)學(xué)意義

?魚皮、難立々■錮

一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(medicalgenetics)是運(yùn)用遺傳學(xué)的原理和方法研究人類遺傳性疾病的病

因、病理、診斷、預(yù)防和治療的一門學(xué)科，是遺傳學(xué)的一個(gè)重要分支。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究對(duì)

象是遺傳病，與其它臨床學(xué)科類似，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是研究遺傳病的診斷、發(fā)病機(jī)理、防治及預(yù)

后，但由于遺傳病的特殊性，其研究重點(diǎn)主要在發(fā)病機(jī)理和預(yù)防措施。本課程主要介紹醫(yī)學(xué)

遺傳學(xué)的三個(gè)主干分支(醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué))的原理和應(yīng)

用。

二、遺傳病概念及分類

(-)遺傳病概念及其特征

1.遺傳病概念：

遺傳病(geneticdiseases)是由于遺傳物質(zhì)改變而導(dǎo)致的疾病。遺傳物質(zhì)是存在于細(xì)胞

內(nèi)的、決定特定性狀的基因。

2.遺傳病的特征：

1)在有血緣關(guān)系的個(gè)體間，由于遺傳繼承，有一定的發(fā)病比例；在無血緣關(guān)系的個(gè)體

間，盡管屬于同一家庭，但無發(fā)病者：

2)有特定的發(fā)病年齡和病程；

3)同卵雙生發(fā)病一致率遠(yuǎn)高于異卵雙生。

(二)遺傳病與下列疾病的關(guān)系：

1.先天性疾病(congenitaldiseases)：出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病

可以是遺傳病，例如先天愚型是由于染色體異常引起的，出生時(shí)即可檢測(cè)到臨床癥狀，是先

天性疾??；但先天性疾病又不都是遺傳病，有些先天性疾病是由于孕婦在孕期受到外界致畸

因素的作用而導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，但并沒有引起遺傳物質(zhì)的改變，因而不是遺傳病。

2.后天性疾病(acquireddiseases)：出生后逐漸形成的疾病。后天性疾病也可以是

遺傳病，有些遺傳病患者盡管在受精卵形成時(shí)就得到了異常的遺傳物質(zhì)，但要到一定年齡才

表現(xiàn)出臨床癥狀，如假性肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者通常要到4-5歲才出現(xiàn)臨床癥狀。

因此，先天性疾病不一定都是遺傳病，后天性疾病不一定不是遺傳病。

3.家族性疾病(familialdiseases)：表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個(gè)家庭中

出現(xiàn)一個(gè)以上患者。由于遺傳病的遺傳性，通常能觀察到家族聚集現(xiàn)象；但家族性疾病并不

都是遺傳病，因?yàn)橥患彝コ蓡T生活環(huán)境相同，因此，可以因?yàn)橄嗤h(huán)境因素的影響而患相

同疾病。如由于缺碘引起的甲狀腺功能低下。

4.散發(fā)性疾病(sporadicdiseases)：無家族聚集性的疾病，即在家系中只出現(xiàn)一名

患者。盡管遺傳病具有遺傳性，但由于特定遺傳病在子代當(dāng)中有一定的發(fā)病比例，加之遺傳

病患者可以是由于新發(fā)生的遺傳物質(zhì)改變所致，所以遺傳病也可以是散發(fā)性疾病。

因此，家族性疾病不一定都是遺傳病，散發(fā)性疾病不一定不是遺傳病。

(三)遺傳病分類：經(jīng)典醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)將遺傳病分為染色體病、單基因病和多基因病三大

類?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)將遺傳病分為染色體病、單基因病、多基因病、線粒體遺傳病和體細(xì)胞

遺傳病5類。

1?染色體病(chromosomaldisorders)：由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病，

如先天愚型。

2?單基因病(singlegenedisorders)：由于單個(gè)基因突變所引起的疾病。這類疾病

的遺傳符合Mendel遺傳規(guī)律。單基因病又可根據(jù)致病基因所在的染色體及致病基因的性質(zhì)

分為：

1)常染色體顯性遺傳病(autosomaldominantdiseases,AD)：致病基因位于常染色

體上，致病基因?yàn)轱@性基因；

2)常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessivediseases,AR)：致病基因位于常染

色體上，致病基因?yàn)殡[性基因；

3)X-連鎖顯性遺傳病(X-linkeddominantdisorders,XD)：致病基因位于X染色體

上，致病基因?yàn)轱@性基因；

4)X-連鎖隱性遺傳病(XTinkedrecessivedisorders,XR)：致病基因位于X染色

體上，致病基因?yàn)殡[性基因；

5)Y連鎖遺傳病(YTinkeddiseases)：致病基因位于Y染色體上。

3?多基因遺傳病(polygenicdiseases)：由多個(gè)微效基因與環(huán)境因素共同作用所引起

的疾病。

4?線粒體遺傳病(mitochondrialdiseases)：由于線粒體基因突變所引起的疾病，呈

母系傳遞。

5,體細(xì)胞遺傳病(somaticcellgeneticdisorders)：由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變所引

起的疾病。

第二章人類染色體

?教學(xué)大綱要求

1、掌握人類染色質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)

2、掌握人類染色質(zhì)與染色體的對(duì)應(yīng)關(guān)系

3、掌握細(xì)胞分裂中的染色體行為

4、掌握人類染色體的結(jié)構(gòu)和分組

5、掌握人類染色體帶型概念及命名原則

6、掌握G、Q和R帶型的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用，了解其它帶型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

7、了解人類染色體多態(tài)及其應(yīng)用

?重點(diǎn)、難點(diǎn)介紹

一、人類染色質(zhì)的組成及結(jié)構(gòu)

(-)染色質(zhì)的概念：細(xì)胞核內(nèi)能被堿性染料染色的物質(zhì)，稱為染色質(zhì)(chromatin)o

染色質(zhì)可以分為常染色質(zhì)(euchromatin)和異染色質(zhì)(heterochromatin)兩大類：常染色

質(zhì)呈較松散狀態(tài)，它們均勻地分布在整個(gè)細(xì)胞核內(nèi)，染色較淺，具有轉(zhuǎn)錄活性；異染色質(zhì)在

整個(gè)細(xì)胞周期都處于高度螺旋化狀態(tài)，在細(xì)胞核中形成染色較深的團(tuán)塊，存在于異染色質(zhì)中

的基因是沒有轉(zhuǎn)錄活性的。在人類有兩類異染色質(zhì)，一類是兼性異染色質(zhì)(facultative

heterochromatin),另一類為結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)(constitutiveheterochromatin)。兼性異染

色質(zhì)又稱功能性異染色質(zhì)，在特定細(xì)胞或在特定發(fā)育階段呈凝縮狀態(tài)而失去功能，在另一發(fā)

育階段時(shí)又呈松散狀態(tài)而恢復(fù)功能，如X染色質(zhì)。結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)總是呈凝縮狀態(tài)，所含DNA

一般為高度重復(fù)序列，沒有轉(zhuǎn)錄活性，常見于著絲粒、端粒區(qū)、Y染色體長臂遠(yuǎn)端2/3區(qū)段

和次縊痕區(qū)等。

(二)染色質(zhì)組成：染色質(zhì)由DNA、組蛋白(histone),非組蛋白和少量RNA組成。DNA

與組蛋白的重量比比較穩(wěn)定，接近于1：1,非組蛋白的種類及含量隨不同細(xì)胞而異。

組蛋白為堿性蛋白，含有大量的堿性氨基酸。組成人類染色質(zhì)的組蛋白共有5種，分

別稱為Hl、H2A、H2B、H3和H4,它們?cè)谶M(jìn)化中高度保守。組蛋白的功能與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)構(gòu)

成有關(guān)。

(三)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)：

染色質(zhì)是間期核中遺傳物質(zhì)的存在形式，由許多重復(fù)的結(jié)構(gòu)單位組成，這些結(jié)構(gòu)單位稱

為核小體(nucleosome)。核小體是由一條DNA雙鏈分子串聯(lián)起來，形似一串念珠。每個(gè)核

小體分為核心部和連接區(qū)二部分。核心部是由組蛋白H2A、H2B、H3和H4各二個(gè)分子形成的

組蛋白八聚體及圍繞在八聚體周圍的DNA組成，這段DNA約146bp,繞八聚體外圍1.75圈。

兩個(gè)核心部之間的DNA鏈稱為連接區(qū)。這段DNA的長度變異較大，組蛋白H1位于連接區(qū)DNA

表面。

(四)核小體包裝成染色質(zhì)與染色體

由直徑為2nm的雙鏈DNA分子形成直徑為10nm核小體細(xì)絲后，DNA的長度已壓縮了7

倍。核小體進(jìn)一步螺旋化，形成外徑為30nm的染色質(zhì)纖維(螺線管)，其長度為DNA的1/42。

當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入分裂期，染色質(zhì)進(jìn)一步螺旋折疊，形成染色體。中期染色體長度約為DNA長度的

10'5.

二、細(xì)胞分裂過程中的染色體行為

(-)有絲分裂(mitosis)：有絲分裂是體細(xì)胞增殖方式，分為間期和分裂期，分裂期

又分為前、中、后和末四個(gè)時(shí)期。在細(xì)胞周期中染色體發(fā)生一系列變化：在間期，DNA進(jìn)行

復(fù)制，進(jìn)入分裂期染色質(zhì)螺旋折疊形成染色體，在中期染色體由兩條姊妹染色單體構(gòu)成，兩

條姊妹染色單體以著絲粒相連；進(jìn)入分裂后期，每條染色體的著絲粒縱裂，染色單體分開，

分別移向兩極。因此，經(jīng)過一次有絲分裂過程，DNA復(fù)制一次，細(xì)胞分裂一次，染色體也分

裂一次，并平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。這樣保證了新的子細(xì)胞具有與母細(xì)胞相同的全套遺傳

物質(zhì)，從而保證了所有細(xì)胞的染色體數(shù)目恒定。

(-)減數(shù)分裂(meiosis)：是生殖細(xì)胞發(fā)生過程中的一種特殊分裂方式，DNA復(fù)制一

次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，因此，由一個(gè)細(xì)胞形成4個(gè)子細(xì)胞，子細(xì)胞的遺傳物質(zhì)是母細(xì)胞的

一半。減數(shù)分裂由兩次連續(xù)分裂構(gòu)成：

1、減數(shù)分裂I：在第一次減數(shù)分裂的間期，DNA進(jìn)行復(fù)制；第一次減數(shù)分裂前期非常復(fù)

雜，分細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期。在偶線期同源染色體進(jìn)行配對(duì)，同源染

色體配對(duì)的結(jié)果，每對(duì)染色體形成一個(gè)緊密相伴的二價(jià)體，在人類細(xì)胞中形成23個(gè)二價(jià)體;

每個(gè)二價(jià)體都是由兩條同源染色體組成，每一同源染色體含兩條復(fù)制而來的姐妹染色單體，

兩條姐妹染色單體由著絲粒相連。這樣，每個(gè)二價(jià)體由四條染色單體組成，稱為四分體。在

粗線期，同源染色體間的非姐妹染色單體發(fā)生片段交換(crossing-over)；在第一次減數(shù)分

裂后期，二價(jià)體中的兩條同源染色體彼此分開，分別向兩極移動(dòng)。每一極只獲得每對(duì)同源染

色體的一條。每條同源染色體由兩條姐妹染色單體組成。

2、減數(shù)分裂II：間期很短，不進(jìn)行DNA復(fù)制，在第二次減數(shù)分裂中期，著絲?？v裂，

兩條姊妹染色單體分開，分別移向細(xì)胞兩極。

三、細(xì)胞分裂中期染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)及分類：

中期染色體由兩條姊妹染色單體組成，兩條姊妹染色單體通過著絲粒相連，著絲粒處凹

陷縮窄，因此也稱為主縊痕(primaryconstriction),著絲粒將染色體分為上、下兩部分，

上部分稱為短臂(shortarm,p),下部分稱為長臂(longarm,q)。根據(jù)著絲粒位置，人

類中期染色體可分為三種類型：中央著絲粒染色體(metacentricchromosome)的著絲粒位

于染色體中部，染色體長臂和短臂長度相等或近似相等;亞中著絲粒染色體(submetacentric

chromosome)著絲粒偏向一端，染色體兩臂不等，短臂短于長臂；近端著絲粒染色體

(acrocentricchromosome)的著絲?？拷旧w的一端。在有些中期染色體的長、短臂上

可見凹陷縮窄區(qū)，稱為次縊痕(secondaryconstriction)；人類近端著絲粒染色體的短臂

末端可見球狀結(jié)構(gòu)，稱為隨體(satellite).隨體柄部為縮窄的次縊痕，與核仁形成有關(guān)，

稱為核仁形成區(qū)。

中期分裂細(xì)胞中含有46條染色體，可構(gòu)成23對(duì)，1-22對(duì)為男女共有，稱為常染色體

(autosomes)；另一對(duì)則男女不同，女性為兩條X染色體，男性為一條X染色體和一條Y

染色體，X和Y染色體稱為性染色體(sexchromosomes)?

四、人類染色體核型和組型：

(一)染色體核型(karyotype)

1、概念：是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。對(duì)這種

圖像進(jìn)行分析稱為核型分析。

2、核型描述：按國際標(biāo)準(zhǔn)，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第

二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開。如正常男性的核型為46,XY。異常核型的

描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開。

(-)人類染色體分組：根據(jù)著絲粒位置和染色體大小，將22對(duì)常染色體由大到小依

次命名為1至22號(hào)，并將人類染色體分為7組，分別用大寫字母A-G表示。

A組：包括「3號(hào)染色體，1號(hào)和3號(hào)為中央著絲粒染色體，2號(hào)為亞中著絲粒染色體;

B組：包括4-5號(hào)染色體，均為亞中著絲粒染色體；

C組：包括6-12號(hào)和X染色體，均為亞中著絲粒染色體，X染色體大小界于7號(hào)和8

號(hào)染色體之間；

D組：包括13T5號(hào)染色體，為近端著絲粒染色體，可以有隨體；

E組：包括16T8號(hào)染色體，16號(hào)為中央著絲粒染色體，17和18號(hào)為亞中著絲粒染色

體;

F組：包括19-20號(hào)染色體，為中央著絲粒染色體；

G組：包括21-22號(hào)和Y染色體，為近端著絲粒染色體，21、22號(hào)染色體可以有隨體。

Y染色體的大小變異較大，大于21和22號(hào)染色體，其長臂常常平行靠攏。

五、人類染色體帶型

用各種染色體顯帶技術(shù)，使染色體沿其長軸顯示出明暗或深淺相間的帶紋，而每一號(hào)

染色體都有其獨(dú)特的帶紋，這就構(gòu)成了每條染色體的帶型。

(-)帶型命名原則：

1971年在巴黎召開的人類細(xì)胞遺傳學(xué)會(huì)議上提出了區(qū)分每個(gè)顯帶染色體區(qū)、帶的標(biāo)準(zhǔn)

系統(tǒng)。1978年的國際會(huì)議上，制定了《人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國際體制(aninternational

sysntemforhumancytogeneticnomenclature,ISCN)》，提出了統(tǒng)一的符號(hào)和術(shù)語。

每條顯帶染色體根據(jù)ISCN規(guī)定的界標(biāo)(landmark)分為若干個(gè)區(qū)(region),每個(gè)區(qū)

又包括若干帶(band)。界標(biāo)包括染色體兩臂的末端、著絲粒和某些明顯恒定的帶。兩相鄰

界標(biāo)之間為區(qū)。每條染色體都是由一系列連貫的帶組成，沒有非帶區(qū)。

區(qū)和帶的命名原則包括：1、長、短臂分別命名區(qū)，各區(qū)分別命名帶；2、用數(shù)字命名，

從著絲粒向遠(yuǎn)端依次編號(hào)，靠近著絲粒的兩個(gè)帶分別為長、短臂的1區(qū)1帶；3、做為界標(biāo)

的帶為遠(yuǎn)端區(qū)第1帶。

帶型描述包括4部分：染色體序號(hào)，臂符，區(qū)號(hào)和帶號(hào)，各部分之間無分隔符。如1P13

表示1號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶。

(-)常見帶型的類型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1、Q帶(Qbanding)：Q顯帶是用熒光染料對(duì)染色體標(biāo)本進(jìn)行染色，然后在熒光顯

微鏡下進(jìn)行觀察。Q顯帶技術(shù)是最早建立的顯帶技術(shù)，它在觀察染色體多態(tài)方面有重要的用

途。但Q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了Q顯帶技術(shù)的應(yīng)

用。

2、G顯帶(Gbanding)：染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染

色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。在光學(xué)顯微鏡下，可見Q帶亮帶相應(yīng)的部位，被Giemsa

染成深帶，而Q帶暗帶相應(yīng)的部位被Giemsa染成淺帶。這種顯帶技術(shù)稱為G顯帶，所顯示

的帶紋稱為G帶。G顯帶克服了Q顯帶的缺點(diǎn)，G帶標(biāo)本可長期保存，而且可在光學(xué)顯微鏡

下觀察，因而得到了廣泛的應(yīng)用，是目前進(jìn)行染色體分析的常規(guī)帶型。

3、R顯帶(Rbanding)：所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶

(reversedband)?G帶淺帶如果發(fā)生異常，不易發(fā)現(xiàn)和識(shí)別，而R顯帶技術(shù)可以將G帶淺

帶顯示出易于識(shí)別的深帶，所以R顯帶對(duì)分析染色體G帶淺帶部位的結(jié)構(gòu)改變有重要作用。

4、C顯帶(Cbanding)：專門顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9>16號(hào)

和Y染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。因而，C帶可用來分析染色體這些部位的改變。

5、T顯帶(Tbanding)：專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來分析染色體端粒。

6、N顯帶(Nbanding)：專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。

7、高分辨顯帶(high-resolutionbanding)：分裂中期一套單倍染色體一般顯示320

條帶。70年代后期，采用細(xì)胞同步化方法和改進(jìn)的顯帶技術(shù)，獲得細(xì)胞分裂前中期、晚前

期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2000條帶

以上。這種顯帶技術(shù)稱為高分辨顯帶技術(shù)。

8、SCE(sisterchromatidexchange)顯示方法：5-浸脫氧尿喀呢核昔

(5-bromodeoxy-uridine,BrdU)是脫氧胸腺喀咤核甘的類似物，在DNA鏈的復(fù)制過程中，

可替代胸腺嗒嚏。由于DNA的半保留復(fù)制，當(dāng)細(xì)胞在含有BrdU的培養(yǎng)液中經(jīng)過兩個(gè)分裂周

期后，兩條姊妹染色單體的DNA鏈在化學(xué)組成上出現(xiàn)差別，即一條染色單體的DNA雙鏈中有

一條鏈摻入了BrdU,另一條則為原來的模板，不含BrdU；而另一條染色單體的兩條DNA鏈

中的胸腺噤咤核昔均被BrdU取代。由于摻入BrdU的DNA分子螺旋化程度較低，與染色劑

的親和力降低，Giemsa染色時(shí)著色淺。因此，在顯微鏡下可清楚地區(qū)別姊妹染色單體。

在染色體的復(fù)制過程中兩條姊妹染色單體的遺傳物質(zhì)在相同位點(diǎn)上交換，稱為姊妹染

色單體互換(SCE)?經(jīng)過BrdU處理，兩條姊妹染色單體的著色程度明顯不同，若兩條染色

單體之間有互換，即可在同一單體上看到深淺相間的片段。由于姐妹染色單體的DNA序列相

同，SCE并不改變遺傳物質(zhì)組成，但SCE是由于染色體發(fā)生斷裂和重接而產(chǎn)生的，因此，SCE

顯示方法通常用來檢測(cè)染色體斷裂頻率，用來研究藥物和環(huán)境因素的致畸效應(yīng)。

六、人類細(xì)胞遺傳學(xué)研究的新進(jìn)展

盡管高分辨染色體顯帶技術(shù)已大大提高了對(duì)染色體的分析能力，但是在光學(xué)顯微鏡下，

人們也只能識(shí)別4500kb以上的DNA片段，而對(duì)4500kb以下的染色體異常無法辨認(rèn)。分子細(xì)

胞遺傳學(xué)是利用分子生物學(xué)方法，在分子水平上研究染色體結(jié)構(gòu)、畸變、遺傳學(xué)效應(yīng)與疾病

發(fā)生等問題的學(xué)科。

(一)熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)

20世紀(jì)60年代，Pardue和Gall建立了原位雜交(insituhybridization,ISII)技

術(shù)。其方法是利用一段已知DNA序列，用放射性核素標(biāo)記后作探針，與待測(cè)染色體DNA進(jìn)行

分子雜交。如果該探針與待測(cè)染色體上的靶序列互補(bǔ)結(jié)合，即可在間期核或染色體原位上(即

靶序列的位置)顯示雜交信號(hào)。因此，ISH可以精確地把某一DNA片段定位到某條染色體的

特定區(qū)帶。

在此基礎(chǔ)上發(fā)展的熒光原位雜交技術(shù)(FISH),不需要用放射性物質(zhì)標(biāo)記DNA。FISH具

有以下優(yōu)點(diǎn)：1.標(biāo)本可以長期保存而不失活；2.不需要特殊的安全防護(hù)措施；3.檢測(cè)速度快;

靈敏度高。FISH技術(shù)已廣泛用于基因定位、基因擴(kuò)增和染色體畸變等的檢測(cè)。FISH的缺點(diǎn)

是待測(cè)靶序列不能太小，小于Ikb不易得出可靠的結(jié)果。

用于染色體畸變檢測(cè)的FISH,可以檢測(cè)染色體各種畸變，特別是有利于對(duì)微小的標(biāo)志

染色體、微缺失、復(fù)雜易位的識(shí)別，以及間期核上的識(shí)別和快速產(chǎn)前診斷上的應(yīng)用。

(二)比較基因組雜交(comparativegenomichybridization,CGH)

Kallionhiemi(1992)和Manoir(1993)在FISH技術(shù)的基礎(chǔ)上,建立了比較基因組雜

交(CGH)技術(shù)。利用CGH可以在全部染色體或染色體亞帶水平上，對(duì)不同基因組間DNA序

列拷貝進(jìn)行檢測(cè)、定位。

CGH將整個(gè)基因組DNA作為探針應(yīng)用于檢測(cè)中，待測(cè)樣本基因組DNA與正常對(duì)照基因組

DAN分別標(biāo)記不同的熒光素標(biāo)記物，然后將兩者以1:1比例混合制成探針，同時(shí)與正常人淋

巴細(xì)胞中期染色體進(jìn)行雜交。與某一染色體區(qū)域雜交的待測(cè)樣本基因組DNA及正常對(duì)照基因

組DNA的相對(duì)數(shù)量，取決于兩種樣品中這一序列的含量。通過圖像分析系統(tǒng)對(duì)不同熒光信號(hào)

的比值進(jìn)行定量檢測(cè)，分析待測(cè)樣本基因組DNA序列的拷貝數(shù)變化，據(jù)此判斷待測(cè)樣本基因

組DNA序列的缺失或重復(fù)。

與染色體顯帶、FISH技術(shù)相比，CGH所需樣本DNA的量少，一次雜交即可檢測(cè)整個(gè)基

因組的拷貝數(shù)變化。且該技術(shù)只需要提取待檢樣本中的基因組DNA,不需要中期染色體或間

期核，因此，不僅適用于檢測(cè)外周血、培養(yǎng)細(xì)胞和新鮮組織，同樣適用于檢測(cè)凍存組織、石

蠟包埋組織、因DNA量過少而經(jīng)PCR擴(kuò)增的樣本。

CGH技術(shù)只能檢測(cè)染色體組拷貝數(shù)的缺失或重復(fù)，不能檢測(cè)無拷貝數(shù)改變的染色體平衡

易位?；谥衅谌旧w為雜交靶的CGH,由于染色體分辨率的限制，最高分辨率僅為3?5Mb。

隨著DNA微陣列技術(shù)的發(fā)展，以寡核甘酸片段微陣列芯片和SNP片段微陣列芯片作為雜交靶

的arrayCGH和SNParray,其分辨率可達(dá)10Kb左右，可檢測(cè)出更小的DNA拷貝數(shù)改變。

七、染色體多態(tài)

人類染色體數(shù)目是相當(dāng)恒定的，但人類染色體形態(tài)存在微小變異，這種變異稱為染色

體多態(tài)(chromosomalpolymorphism)?染色體多態(tài)主要表現(xiàn)為同源染色體的形態(tài)或著色方面

的不同。在顯帶技術(shù)應(yīng)用以前，人們就已經(jīng)注意到了同源染色體隨體的大小、形態(tài)和副縊痕

的長度等存在差異。隨著顯帶技術(shù)的應(yīng)用，通過比較和測(cè)量帶紋的寬度和著色強(qiáng)度，進(jìn)而發(fā)

現(xiàn)了更多的多態(tài)性，包括熒光強(qiáng)度和顏色的差異。

1、染色體多態(tài)的一般特性

1)它們按孟德爾方式遺傳，在個(gè)體中是恒定的，但在群體中是變異的；

2)它們集中地表現(xiàn)在某些染色體的一定部位。這些部位都是含有高度重復(fù)DNA的結(jié)構(gòu)

異染色質(zhì)所在之處。

3)不具有表型或病理學(xué)意義。

2、染色體多態(tài)的常見部位和形式

在人類染色體中，含有高度重復(fù)DNA的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)的分布是不均勻的，它集中于著絲

粒、隨體、副縊痕和Y染色體長臂遠(yuǎn)側(cè)段。因此，人類染色體多態(tài)也集中表現(xiàn)在這些部位。

1)近端著絲粒染色體之短臂和隨體區(qū)：表現(xiàn)為短臂和隨體區(qū)的增長或縮短；隨體有無、

增大或重復(fù)以及這些結(jié)構(gòu)的熒光強(qiáng)度和其它著色性能的變異。

2)1、9和16號(hào)染色體副縊痕區(qū)：表現(xiàn)為副縊痕之有無或增長、著色性能之變異等。

3)一些常染色體，主要是3和4號(hào)染色體著絲粒異染色質(zhì)的大小和熒光強(qiáng)度的變異。

4)Y染色體長臂遠(yuǎn)側(cè)2/3的長度和著色性的變異。

3、染色體多態(tài)的應(yīng)用

染色體多態(tài)作為一個(gè)穩(wěn)定的、顯微鏡下可見的遺傳標(biāo)記，在醫(yī)學(xué)生物學(xué)中有多種用途。

可以說，凡需要鑒定染色體和細(xì)胞來源時(shí)，或發(fā)現(xiàn)某一多態(tài)與其它遺傳標(biāo)記連鎖時(shí)都可以加

以利用。

1)用以鑒別額外或異常染色體的來源：如利用21號(hào)染色體多態(tài)可以追蹤先天愚型患者

額外的21號(hào)染色體來自父方還是母方。

2)在法醫(yī)學(xué)上用作親權(quán)鑒定：子女的兩條同源染色體中，一條來自父方，一條來自母

方，而Y染色體則必來自父親。因此，通過比較子女和雙親的染色體，根據(jù)是否有相同的多

態(tài)特征就能幫助確定他們之間的關(guān)系。

3)用來鑒別細(xì)胞來源：如追蹤輸血后細(xì)胞的命運(yùn)。

4)用于人類基因定位：如果發(fā)現(xiàn)某一多態(tài)與其它性狀有連鎖，就可以根據(jù)連鎖的原理,

把該性狀的基因定位于相應(yīng)部位，Duffy血型基因的定位即為一例。

八、性染色質(zhì)(sexchromatin)與性染色體(sexchromosomes)

(一)X染色體失活(Xchromosomeinactivation)

女性細(xì)胞中含有兩條X染色體，而男性細(xì)胞中只含有一條X染色體，但女性X染色體基

因的產(chǎn)物并不比男性多。對(duì)此，英國遺傳學(xué)家MaryLyon在1961年首先提出了“X失活假

說”，或稱為“Lyon假說”，其要點(diǎn)是：

1)在間期細(xì)胞中，女性的兩條X染色體中，只有一條X染色體有轉(zhuǎn)錄活性，另一條X

染色體無轉(zhuǎn)錄活性，呈固縮狀，形成X染色質(zhì)。這樣，在含有XX的細(xì)胞和XY的細(xì)胞中，其

X染色體基因產(chǎn)物的量基本相等，此稱為劑量補(bǔ)償(dosagecompensation)。不論細(xì)胞內(nèi)有

幾條X染色體，只有一條X染色體是具有轉(zhuǎn)錄活性的，其余的X染色體均失活形成X染色質(zhì)。

2)失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期。

3)失活是隨機(jī)的，即失活的X染色體可以來自父方也可以來自母方，但一個(gè)細(xì)胞中的

某條X染色體一旦失活，由該細(xì)胞增殖而來的所有子細(xì)胞都具有相同的失活X染色體。

X染色體的失活在遺傳上和臨床上有三個(gè)意義：

I）劑量補(bǔ)償：由于只有一條X染色體有活性，故男女X染色體基因產(chǎn)物的量相同。

2）雜合子表型的變異：由于X染色體失活是隨機(jī)的，因此，在雜合子的女性中具有活

性的某一特征等位基因的比例就可能是不同的，結(jié)果顯示出不同的表型。

3）嵌合型：由于女性X染色體中有一條失活，所以在每一細(xì)胞中特定位點(diǎn)上的兩個(gè)等

位基因只有一個(gè)表達(dá)。結(jié)果雜合子表現(xiàn)為只表達(dá)兩個(gè)等位基因之一的細(xì)胞嵌合分布。在小鼠

中，X染色體上帶有白色和黑色毛色基因的個(gè)體表現(xiàn)為白色和黑色鑲嵌現(xiàn)象。

Lyon假說可以解釋許多遺傳現(xiàn)象，但經(jīng)典的Lyon假說不能解釋何以X0的Turner綜合

征患者會(huì)有各種異常；又何以多X患者還會(huì)有各種異常，而且X染色體越多癥狀越嚴(yán)重?？?/p>

見為保證正常的發(fā)育，至少在胚胎發(fā)育的某一時(shí)期需要雙份X染色體基因。近幾年的研究結(jié)

果對(duì)Lyon假說可以作如下補(bǔ)充：

1、局部失活：并非所以X染色體基因都失活，例如：位于X染色體短臂末端的基因在

Y染色體上有相同的基因，該區(qū)稱為擬常染色體區(qū)（pseudoautosomalregion,PAR）,存在

于PAR的基因不失活。另外，在X染色體長、短臂上都有一些基因不失活，如Xg血型基因，

STS（類固醇硫酸酯酶）基因等。

2、非隨機(jī)失活：1）正常的兩條X染色體在胚胎外膜中父方的X染色體優(yōu)先失活；2）

當(dāng)X染色體存在缺失時(shí)，缺失的X染色體優(yōu)先失活；3）當(dāng)X與常染色體平衡易位時(shí)，正常

的X染色體優(yōu)先失活。

3、在生殖細(xì)胞發(fā)生過程中，失活X染色體恢復(fù)活性。

（-）X染色質(zhì)

1、形態(tài)：正常女性間期細(xì)胞的核膜邊緣大小約lum的濃染染色質(zhì)塊。

2、來源：失活的X染色體

3、數(shù)目：X染色體數(shù)T

4、臨床應(yīng)用：作為快速性別鑒定的手段之一。

（三）Y染色質(zhì)

1、形態(tài)：男性間期細(xì)胞被熒光染料染色后在細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)的強(qiáng)熒光小體。

2、來源：Y染色體長臂遠(yuǎn)端部分異染色質(zhì)。

3、數(shù)目：與Y染色體數(shù)相同。

4、臨床應(yīng)用：快速性別鑒定。

（四）性別決定與性分化

1、性別決定基因

1）尋找性別決定基因

自從1922年P(guān)ainter等首先提出人類的性別決定機(jī)制為XX/XY,人們就開始尋找性別

決定基因，但直到標(biāo)準(zhǔn)人類染色體分析方法建立以后，這項(xiàng)工作才得以進(jìn)行。1959年人們

發(fā)現(xiàn)45,X的個(gè)體表現(xiàn)為女性，而47,XXY的個(gè)體表現(xiàn)為男性，與正常男女性染色體組成相

比，決定男性性別的是Y染色體，因此認(rèn)為性別決定基因在Y染色體上。為進(jìn)一步確定性別

決定基因在Y染色體上的位置，人們對(duì)不同Y染色體畸變個(gè)體進(jìn)行了分析，到1966年將性

別決定基因定位于Y染色體短臂上。在Y染色體短臂末端是能與X染色體配對(duì)的擬常染色體

區(qū)，性別決定基因應(yīng)該位于該區(qū)以下。1986年人們將擬常染色體區(qū)以下的Y染色體短臂分

為4個(gè)區(qū)，發(fā)現(xiàn)性別決定基因位于第1區(qū)。1987年又有人進(jìn)一步將1區(qū)分為1A1、1A2、1B

和1C4個(gè)區(qū)，并認(rèn)為性別決定基因位于1A2區(qū)，并從該區(qū)分離出一個(gè)鋅指蛋白基因（ZFY）,

認(rèn)為ZFY基因?yàn)樾詣e決定基因。但1989年人們發(fā)現(xiàn)性別決定基因不是位于1A2區(qū)的ZFY,

而是位于1A1區(qū)，在此區(qū)的35kb片段中含有編碼204個(gè)氨基酸的基因，命名為SRY

（sex-relatedY）,SRY蛋白的第58-137個(gè)氨基酸為進(jìn)化上高度保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，

它與HMG（highmobilitygroup）蛋白同源，該蛋白的功能是與DNA結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄。

2）支持SRY為性別決定基因的證據(jù)

第一，小鼠胚胎期性腺發(fā)育中Sry基因的表達(dá)：在XY小鼠胚胎發(fā)育中，Sry（小鼠Y

染色體上約14kb的片段，與人類SRY片段同源，但小鼠基因?qū)懽鱏ry）僅在第10.5天和12.5

天之間表達(dá)。雄性小鼠的生殖腺發(fā)育也是在這短暫表達(dá)時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)的。

第二，Sry轉(zhuǎn)基因的XX小鼠發(fā)育成雄性：將攜帶Y染色體Sry區(qū)域的14kb的DNA片

段轉(zhuǎn)入XX小鼠胚泡后，這種攜帶Sry基因的XX小鼠發(fā)育成雄性。

第三，不同類型患者的SRY基因分析：對(duì)XX男性分析表明，這類患者帶有SRY基因；

相反，XY女性個(gè)體盡管具有Y染色體，但并不具有SRY基因或帶有異常的SRY基因。

2、性分化

性分化包括許多受遺傳因素調(diào)節(jié)的發(fā)育步驟。性腺、生殖管道和外生殖器均從未分化

的原始狀態(tài)而來。在人類孕期第6周末，在胚胎的原基生殖細(xì)胞遷移形成初期未分化的性腺,

此期的性腺可分為內(nèi)部的髓質(zhì)和外部的皮質(zhì)。在存在正常的Y染色體時(shí)，在性別決定基因的

影響下，使原始性腺的髓質(zhì)部分化成睪丸，皮質(zhì)部退化。睪丸的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的雄性激素使

Wolffian管及外生殖器原基分別分化為男性內(nèi)生殖管道和外生殖器。睪丸的支持細(xì)胞分泌

Mullerian管抑制因子使Mullerian管退化。如果不存在性別決定基因，原始性腺的髓質(zhì)部

退化，皮質(zhì)部分化為卵巢。Mullerian管和Wolffian管因無雄激素和Mullerian管抑制因

子的作用，后者不分化，前者在雌激素的作用下分化成女性內(nèi)生殖管道，原始外生殖器也分

化為女性外生殖器。

第三車A發(fā)姓名體畸變

?彩孽大的善求

1、掌握人類染色體數(shù)目畸變的類型

2、掌握三體和單體發(fā)生機(jī)制

3、掌握常見結(jié)構(gòu)畸變的發(fā)生機(jī)制及描述方式

4、掌握平衡易位的配子發(fā)生

5、了解倒位攜帶者配子發(fā)生

6、了解其它數(shù)目畸變發(fā)生機(jī)制

?魚點(diǎn)、或點(diǎn)令的

一、染色體數(shù)目畸變（chromosomenumericalaberration）

正常生殖細(xì)胞中的染色體稱為一個(gè)染色體組（n）,在人類n=23o正常體細(xì)胞含有兩個(gè)

染色體組，稱為二倍體（2n）。正常二倍體在數(shù)量上（整組或整條）的增加或減少，稱為染

色體數(shù)目畸變。其中整組染色體的增減稱為整倍性變異（euploidabnormality）,個(gè)別染色體

數(shù)目的增加或減少稱為非整倍性變異（aneuploidabnormality）（.

（一）整倍性變異

多倍體（polyploid）：如果體細(xì)胞的染色體不是由兩個(gè)染色體組，而是由兩個(gè)以上染色

體組組成，稱為多倍體。

1、三倍體（triploid）：細(xì)胞中有三個(gè)染色體組，核型為69,XXX或69,XXY或69,

XYYo

三倍體的形成原因一般認(rèn)為可能是由于：1）雙雄受精（diandry）,即同時(shí)有兩個(gè)精子與

卵子受精，可形成69,XXX、69,XXY和69,XYY三種類型的受精卵；2）雙雌受精（digyny）,

即第二次減數(shù)分裂時(shí)，次級(jí)卵母細(xì)胞由于某種原因未形成第二極體，因此，原來應(yīng)分給第二

極體的那一組染色體仍留在卵子內(nèi)，這樣的卵子與一個(gè)精子受精后，即可形成核型為69,

XXY或69,XXX的受精卵。

2、四倍體（tetr叩loid）：細(xì)胞內(nèi)具有4個(gè)染色體組，臨床上更罕見。

四倍體形成的原因，一是核內(nèi)復(fù)制（endoreduplication）,一是核內(nèi)有絲分裂

（endomitosis）o核內(nèi)復(fù)制是指在一次細(xì)胞分裂中，染色體不是復(fù)制一次，而是復(fù)制兩次，

每條染色體形成四條染色單體。這時(shí)染色體兩兩平行排列在一起，其后經(jīng)過正常的分裂中期、

后期和末期，形成的兩個(gè)子細(xì)胞均為四倍體細(xì)胞。核內(nèi)有絲分裂是體細(xì)胞染色體正常復(fù)制一

次，但至分裂中期時(shí)核膜仍未破裂消失，也無紡錘絲形成和無后期和末期的胞質(zhì)分裂，結(jié)果

細(xì)胞內(nèi)的染色體不是二倍體而成為四倍體。

（二）非整倍性變異

1>亞二倍體（hypodiploid）：體細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目少于46條。最常見的亞二倍體是

單體（monosomy）,即某號(hào)染色體只有一條。如21單體的細(xì)胞內(nèi)只有一條第21號(hào)染色體，

核型表示為：45,XX,-21或45,XY,-21。

2、超二倍體（hyperdiploid）：細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目大于46條。最常見的超二倍體是三

體（trisomy）,即某號(hào)染色體有三條。如21三體的體細(xì)胞內(nèi)含有三條21號(hào)染色體，核型表

示為：47,XX,+21或47,XY,+21,>

3、非整倍體形成機(jī)理：非整倍體的產(chǎn)生原因多數(shù)是在細(xì)胞分裂時(shí)，由于染色體不分

離、丟失而引起的。

1）染色體不分離（chromosomenondisjunction）：在細(xì)胞分裂進(jìn)入中、后期時(shí)，如果某

一對(duì)同源染色體或兩姐妹染色單體未分別移向兩極，卻同時(shí)進(jìn)入一個(gè)子細(xì)胞核中，結(jié)果細(xì)胞

分裂后形成的兩個(gè)子細(xì)胞中，一個(gè)染色體數(shù)目增多，另一個(gè)則染色體數(shù)目減少。這一過程即

稱染色體不分離。染色體不分離可發(fā)生于配子形成時(shí)的減數(shù)分裂過程中，稱減數(shù)分裂不分離,

也可發(fā)生于體細(xì)胞有絲分裂過程中，稱有絲分裂不分離。

減數(shù)分離不分離：減數(shù)分裂包括兩次分裂。如果后期I發(fā)生染色體不分離，所形成的成

熟配子中，1/2將有n+1條染色體，1/2將有n-1條染色體，這種染色體異常的配子與正常配

子受精，可產(chǎn)生三體(2n+l)和單體(2n-l)。如果后期n發(fā)生不分離，所形成的成熟配子

中，1/2將有n條染色體，1/4將有n+1條染色體，1/4將有n-1條染色體。受精后，1/2將為

二倍體(2n),1/4將為三體(2n+l),1/4將為單體(2n-l)。

有絲分裂不分離：受精卵在胚胎發(fā)育的早期階段——卵裂期的細(xì)胞分裂中，如果發(fā)生某

一染色體的姐妹染色單體不分離，將導(dǎo)致嵌合體的產(chǎn)生。嵌合體(mosaic)是指一個(gè)個(gè)體同

時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系。

嵌合體個(gè)體中各細(xì)胞系的類型和數(shù)量比例，取決于發(fā)生染色體不分離的時(shí)期。如果染色

體不分離發(fā)生在受精卵的第一次卵裂時(shí)期，則將形成一個(gè)細(xì)胞系為超二倍體(47)和一個(gè)細(xì)

胞系為亞二倍體(45)的嵌合體。如果染色體不分離發(fā)生在第二次卵裂以后，將形成三個(gè)細(xì)

胞系的嵌合體(47/46/45嵌合體)，而且染色體不分離發(fā)生的時(shí)期越晚，正常二倍體細(xì)胞所

占比例越大，異常細(xì)胞系比例就越小，臨床癥狀就相對(duì)較輕

2)染色體丟失：染色體丟失是細(xì)胞分裂時(shí)在中、后期過程中，某一染色體的著絲粒未

與紡錘絲相連，不能被牽引至某一極參與新細(xì)胞核的形成；或某一染色體在向一極移動(dòng)時(shí)，

由于某種原因引致行動(dòng)遲緩，發(fā)生后期延遲，也不能參與新細(xì)胞核的形成，滯留在細(xì)胞質(zhì)中，

最后分解消失，結(jié)果某一細(xì)胞即丟失了一條染色體而成為亞二倍體。

二、染色體結(jié)構(gòu)畸變(chromosomestructuralaberration)

(-)染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生基礎(chǔ)

導(dǎo)致染色體發(fā)生結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是斷裂及斷裂后的重接。如果一條染色體發(fā)生了斷裂，

隨后在原位重接，稱為愈合或重建，將不引起遺傳效應(yīng)。如果染色體發(fā)生斷裂后，未在原位

重接，這就引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。

(-)染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法：染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種

1、簡(jiǎn)式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來表示.

2、繁式：在這一方式中，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。

(三)常見的染色體結(jié)構(gòu)畸變

1、末端缺失(terminaldeletion)：一條染色體的臂發(fā)生斷裂后未發(fā)生重接，而形成一條

末端缺失的染色體和一個(gè)無著絲粒片段，后者因不與紡錘絲相連而在分裂后期不能向兩極移

動(dòng)而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，因而經(jīng)過一次分裂后即消失。如1號(hào)染色體長臂的2區(qū)1帶處斷裂，

且其遠(yuǎn)端的片段丟失，殘存的1號(hào)染色體由1號(hào)染色體的從短臂末端到長臂2區(qū)1帶組成。

簡(jiǎn)式：46,XX,del(1)(q21)

繁式：46,XX,del(1)(pter—q21：)

當(dāng)染色體短瞥末端存在時(shí)，從短臂末端開始描述：當(dāng)短臂末端缺失時(shí)，從長臂末端描述。

末端缺失導(dǎo)致部分基因的丟失，其效應(yīng)取決于缺失片段大小及丟失的基因的性質(zhì)。

2、中間缺失(interstitialdeletion)：一條染色體的同一臂發(fā)生兩次斷裂后，兩個(gè)斷裂點(diǎn)

之間的片段丟失，近側(cè)斷端與遠(yuǎn)側(cè)斷端重接形成中間缺失的染色體。如1號(hào)染色體長臂2

區(qū)1帶和3區(qū)1帶處各發(fā)生斷裂，中間的片段(2區(qū)1帶至3區(qū)1帶)丟失，2區(qū)1帶與3

區(qū)1帶重接。

簡(jiǎn)式：46,XX,del(1)(q21q31)

繁式：46,XX,del(1)(pter—q2l：：q31-qter)

象末端缺失一樣，中間缺失的效應(yīng)取決于缺失片段的大小和缺失基因的性質(zhì)。

3、環(huán)狀染色體(ringchromosome)：當(dāng)一條染色體的長、短臂同時(shí)各發(fā)生一次斷裂，含

有著絲粒節(jié)段的長、短臂斷端相接，形成環(huán)狀染色體。如2號(hào)染色體在長臂3區(qū)1帶和短臂

2區(qū)1帶發(fā)生斷裂，無著絲粒的斷片丟失，帶有著絲粒的染色體兩個(gè)斷端相接。

簡(jiǎn)式：46,XX,r(2)(p21q31)

繁式:46,XX,r(2)(p21Tq31)

環(huán)狀染色體的效應(yīng)除來自兩個(gè)染色體末端基因丟失外，更重要的效應(yīng)來自環(huán)狀染色體的

不穩(wěn)定性。由于在有絲分裂前期，姐妹染色單體之間可能會(huì)發(fā)生交換。在這種情況下，在中、

后期就會(huì)形成帶有兩個(gè)著絲粒的大的環(huán)狀染色體。因后期著絲粒向不同的方向遷移，染色體

環(huán)就會(huì)被拉斷。如果斷裂是不對(duì)稱的，則兩個(gè)子細(xì)胞中某些區(qū)段或是丟失或是重復(fù)。

4、相互易位(reciprocaltranslocation)：兩條染色體發(fā)生斷裂后形成的兩個(gè)斷片相互交

換而形成兩條衍生染色體(derivativechromosome)。如3號(hào)染色體在長臂2區(qū)1帶斷裂，10

號(hào)染色體在長臂2區(qū)2帶斷裂，然后3號(hào)染色體帶著絲粒的片段與10號(hào)染色體無著絲粒片

段重接形成衍生的3號(hào)染色體［der(3)］,10號(hào)染色體帶著絲粒的片段與3號(hào)染色體無著絲粒

的片段重接形成衍生的10號(hào)染色體［der(10)］。

簡(jiǎn)式：46,XX,t(3；10)(q21；q22)

繁式：46,XX,t(3；10)(3pter-3q21：：10q22-10qter；lOpter-10q22：：3q21-3qter)

在描述易位染色體時(shí)，先描述染色體序號(hào)靠前的染色體，如3號(hào)和10號(hào)易位時(shí)，先描

述3號(hào)；但當(dāng)常染色體和性染色體發(fā)生易位時(shí)，先描述性染色體。

相互易位在臨床上較常見，如果易位的兩條染色體在斷裂點(diǎn)重接，沒有發(fā)生片段的丟失

或增加，這種相互易位稱為平衡易位。相反，如果出現(xiàn)片段的丟失或增加，則為非平衡易位。

可以通過比較染色體的斷裂點(diǎn)和重接點(diǎn)是否一致而確定是否為平衡易位。通常攜帶平衡易位

的個(gè)體表型正常，但在其生殖細(xì)胞發(fā)生時(shí)，按同源染色體配對(duì)原則，易位染色體和正常染色

體配對(duì)形成四射體結(jié)構(gòu)。這樣配對(duì)的同源染色體在后期I可以有不同的分離方式，其中對(duì)角

分離、鄰近分離1和鄰近分離2較常見。如果同源染色體按上述三種分離方式分離，將可以

形成6種類型的生殖細(xì)胞，這些生殖細(xì)胞與正常生殖細(xì)胞受精可以形成六種類型的子代(如

下表)。

分離方式生殖細(xì)胞與正常生殖細(xì)胞受精形成的子代

對(duì)角分離3,1046,XX(XY)

der(3),der(10)46,XX(XY),t(3;10)(3pter-3q21::10q22一1Oqter;

1OpterT10q22::3q21-3qter)

鄰近分離I3,der(10)46,XX(XY),-10,+der(10)(1Opter->10q22::3q21->3qter)

der(3),1046,XX(XY),-3,+der(3)(3pter->3q21::1Oq22T1Oqter)

鄰近分離II3,der(3)46,XX(XY),-10,+der(3)(3pter-?3q21::10q22—1Oqter)

10,der(10)46,XX(XY),-3,+der(l0)(1Opter-10q22::3q21->3qter)

由上表可見，產(chǎn)生的六種類型子代中，第一種核型正常；第二種為平衡易位，其表型正

常；其余四種都存在部分片段的丟失和增加，稱為部分單體和部分三體。

5、羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation)：發(fā)生于近端著絲粒染色體的一種易位形式。

因其斷裂點(diǎn)常發(fā)生于著絲粒處，故兩個(gè)近端著絲粒染色體發(fā)生斷裂后，常在著絲粒處重接，

這種易位也稱為著絲粒融合(centricfusion)?如14號(hào)染色體和21號(hào)染色體在短臂的1區(qū)1

帶和長臂1區(qū)1帶發(fā)生斷裂并重接，形成一條由21號(hào)長臂和14號(hào)染色體著絲粒至長臂組成

的易位染色體，14號(hào)染色體短臂、21號(hào)染色體短臂和著絲粒丟失。

簡(jiǎn)式：45,XX,t(14；21)(pH；qll)

繁式：45,XX,t(14；21)(14qter^l4pll：：21qll->21qter)

盡管攜帶上述易位的個(gè)體缺失兩條近端著絲粒染色體短臂上的基因，但因近端著絲粒染

色體短臂上的基因在細(xì)胞內(nèi)為中度重復(fù)序列，丟失一部分這樣的基因并不影響表型，因此,

攜帶上述易位的個(gè)體表型正常，也稱為平衡易位攜帶者。與相互易位攜帶者一樣，羅伯遜易

位攜帶者在生殖細(xì)胞形成時(shí)，同源染色體配對(duì)后也可以有多種分離方式，其中對(duì)角分離、鄰

近分離I和鄰近分離n較常見。通過三種不同的分離方式，可以形成六種生殖細(xì)胞，這些生

殖細(xì)胞與正常生殖細(xì)胞受精，可以形成六種類型的子代(如下表)。

分離方式生殖細(xì)胞與正常生殖細(xì)胞受精產(chǎn)生的子代

對(duì)角分離14,2146,XX(XY)

14/2145,XX(XY),t(14;21)(pll;qll)

鄰近分離I14/21,2146,XX(XY),-14,+t(14;2l)(pll;qll)

1445,XX(XY),-21

鄰近分離II14/21,1446,XX(XY),-2l,+t(14;21)(pll;qll)

2145,XX(XY),-14

由上表可見，形成的六種子代中，第一種正常，第二種為平衡易位，表型正常；第三種

為易位型先天愚型；第四種為21單體患者；第五種和第六種通常早期流產(chǎn)。

6、臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)：某一染色體臂內(nèi)發(fā)生兩次斷裂后，所形成的中間

片段旋轉(zhuǎn)180度后重接。如2號(hào)染色體短臂上的1區(qū)3帶和2區(qū)4帶處分別斷裂，此二帶之

間的片段旋轉(zhuǎn)180度后重接，盡管沒有帶的增加或減少，但帶的順序發(fā)生了改變。

簡(jiǎn)式:46,XY,inv(2)(pl3p24)

繁式：46.XY,inv(2)(pter—>p24：：pl3Tp24：：pl3—qter)

攜帶倒位的個(gè)體由于沒有基因數(shù)目的改變通常表型正常，所以這樣的個(gè)體稱為倒位攜帶

者。倒位攜帶者在形成生殖細(xì)胞時(shí)，同源染色體配對(duì)形成倒位環(huán)，如果在倒位環(huán)內(nèi)出現(xiàn)奇數(shù)

次非姐妹染色體間互換，將形成4種類型的生殖細(xì)胞：一種得到正常染色體，一種得到倒位

染色體，另兩種由于倒位染色體和正常染色體之間發(fā)生了互換，而形成無著絲粒染色體和雙

著絲粒染色體。

7、臂間倒位(pericentricinversion)：一條染色體的長臂和短臂各發(fā)生一處斷裂后，斷

裂點(diǎn)之間的片段旋轉(zhuǎn)180度后重接。如斷裂和重接發(fā)生在2號(hào)染色體短臂的2區(qū)1帶和長臂

的3區(qū)1帶。

簡(jiǎn)式：46,XY,inv(2)(p21q31)

繁式:46,XY,inv(2)(pter—>p21：：q31—>p21：：q31Tqter)

象臂內(nèi)倒位一樣，攜帶臂間倒位的個(gè)體表現(xiàn)型正常，稱為倒位攜帶者，但其倒位染色體

在形成生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂過程中，根據(jù)同源染色體配對(duì)原則，將形成特有的倒位圈。并且

經(jīng)過倒位圈內(nèi)的奇數(shù)次交換，可形成四種不同配子：一種為攜帶正常染色體，一種攜帶倒位

染色體，另二種由于倒位片段和另一正常染色體的相應(yīng)片段發(fā)生了互換，而形成二種均帶有

部分重復(fù)及部分缺失的染色體。如果這些配子與正常生殖細(xì)胞受精,將形成4種類型的子代。

8、等臂染色體(isochromosome)：等臂染色體一般是由于著絲粒分裂異常造成的。在

正常的細(xì)胞有絲分裂中期時(shí)，連接兩姐妹染色單體的著絲粒進(jìn)行縱裂，形成兩條各具有長、

短臂的染色體。如果著絲粒發(fā)生橫裂，就將形成兩條等臂染色體。如X染色體著絲粒發(fā)生

橫裂形成X染色體的等長臂和等短臂染色體。

X染色體等長臂染色體表示為：

簡(jiǎn)式：46,X,i(Xq)繁式：46,X,i(X)(qter—>cen—>qter)

X染色體等短臂染色體表示為：

簡(jiǎn)式：46,X>i(Xp繁式：46,X,i(X)(pter—?cen—>pter)

第團(tuán)步/?旗經(jīng)◎體崎

?彩孽大的善求

1、掌握人類染色體病的共有表型

2、掌握先天愚型的發(fā)生機(jī)制

3、了解常見性染色體病發(fā)生機(jī)制及主要表型

?《皮、雄立令仍

由于染色體異常所引起的疾病，稱為染色體?。╟hromosomaldisorders）或稱為染色體

畸變綜合征（chromosomalaberrationsyndromes）?人類染色體病包括常染色體病和性染色體

病，現(xiàn)已明確的染色體綜合征有百余種。此類遺傳病有下列特征：

1）帶有染色體異常的個(gè)體，其生長發(fā)育和智力發(fā)育通常均落后，一般均有多發(fā)性先天

畸形。

2）帶有染色體異常的個(gè)體，其親代的染色體可為正常，這種異常是由于生殖細(xì)胞形成

過程中發(fā)生了染色體畸變。

3）帶有染色體畸變但表型正常的個(gè)體，可以將畸變?nèi)旧w傳給子代，子代染色體可能

會(huì)出現(xiàn)不平衡而導(dǎo)致患病。

4）帶有染色體異常的個(gè)體，可在產(chǎn)前利用羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)作出診斷。

一、常染色體病

由于常染色體異常所導(dǎo)致的疾病，稱為常染色體病。

臨床特點(diǎn)：智力低下及發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形，特殊皮紋。

遺傳特點(diǎn)：絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史。少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)

畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。

1、先天愚型（Downsyndrome）：

先天愚型是一種常見的常染色體病，人群中的發(fā)病率約為1/1000-2/1000=1866年Down

首先發(fā)現(xiàn)該病，1959年Lejeune等證實(shí)本綜合征由于多一條21號(hào)染色體所致。

Down綜合征的主要臨床特征為：智力低下，身體發(fā)育遲緩，有特殊面容，鼻跟低平，

眼間距寬，眼裂小，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮，腭弓高尖，新生兒患者常有第三囪門，舌大常

外伸，故又稱伸舌樣癡呆。50%有先天性心臟病，并有唇裂、腭裂及多指（趾）、并指（趾）

等畸形?；颊呒埩Φ?，關(guān)節(jié)可過度屈曲?；颊逫gE降低，易患肺炎等呼吸道感染。皮膚紋

理特征常有通貫手，三叉點(diǎn)高（f）,徑側(cè)弓形紋和第5指只有一條褶紋。

先天愚型有三種不同核型：三體型、易位型和嵌合型，不同核型患者產(chǎn)生原因及遺傳情

況不同。

三體型：絕大部分先天愚型患者為三體型，核型為：47,XX（XY）,+21o三體型患者

的產(chǎn)生原因?yàn)闇p數(shù)分裂過程中染色體不分離，通過患者額外染色體起源分析表明，大多數(shù)三

體型先天愚型患者的額外染色體來源于母方，其發(fā)生率與母親生育年齡有關(guān)，高齡孕婦生出

21三體患者的比例明顯增高。三體型先天愚型患者的父母通常核型正常，這樣的夫婦再生

先天愚型患兒的風(fēng)險(xiǎn)同同年齡的一般群體。男性先天愚型多為不育，女性雖能生育，但對(duì)于

三體型患者而言，理論上其子代有50%機(jī)率患相同疾病。

易位型：大約5%的先天愚型患者額外的21號(hào)染色體是易位到其它近端著絲粒染色體

上形成羅伯遜易位。如21號(hào)染色體易位到14號(hào)染色體上，其核型