銷售藥物基因

個體化藥學(xué)服務(wù)中心與藥物基因組學(xué)

中國健康促進(jìn)基金會外聯(lián)部于恩洪藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個體化藥物治療根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革個體化藥物治療相同病癥相同治療藥物相同劑量毒副反應(yīng)治療作用不起藥效常見臨床藥物治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等~60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物<24%藥物治療的個體差異，無法用傳統(tǒng)藥動學(xué)和藥效學(xué)解釋藥物基因組學(xué)處方瀑布腎功能不全:

左卡尼汀→癲癇→卡馬西平、安定→剝脫性皮炎→抗生素→二重感染→抗真菌藥→死亡希波克拉底“不作任何處理有時是一種好療法”GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450

相同的劑量不同的血漿濃度藥物代謝與血藥濃度的關(guān)系個體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)學(xué)向生物-心理-社會-環(huán)境綜合模式轉(zhuǎn)變的必然結(jié)果。體現(xiàn)：藥師服務(wù)的臨床價值！基于藥物基因組學(xué)的個體化藥物治療成為個體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計劃(HGP)啟動了個體化醫(yī)學(xué)/基因組醫(yī)學(xué)人類基因組計劃與藥物基因組學(xué)10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型純合子單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型XXXA/a野生型雜合子a/a突變純合子高活性中活性低活性個體化治療新的醫(yī)學(xué)模式:

個體化治療

（PersonalizedTherapy）診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)舊的醫(yī)學(xué)模式:反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)”

（TrialandErrorMedicine）治療模式的轉(zhuǎn)變觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效當(dāng)今疾病治療：“反復(fù)探索”醫(yī)學(xué)未來疾病治療：“量體裁衣”醫(yī)學(xué)預(yù)測藥物的療效預(yù)測藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找藥物的新靶點(diǎn)促使“成藥性差”的新藥及時終止研發(fā)目的與意義藥物基因組學(xué)在個體化醫(yī)學(xué)中的作用藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用醫(yī)院可選擇的科室神經(jīng)科心血管科婦產(chǎn)科新生兒科腎科

消化科

內(nèi)分泌科

呼吸科基本上醫(yī)院的臨床科室均可應(yīng)用，尤其是針對長期用藥的患者科室作用尤為顯著針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者2、有過ADR史或家族成員中有過ADR的患者3、同時接受多種藥物治療的患者4、經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者5、使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者抑郁癥，躁狂癥、老年癡呆、心腦血管疾病、癲癇、糖尿病、感染類、腫瘤、過敏、抗病毒、哮喘、鎮(zhèn)痛、降血脂、激素、焦慮、驚覺、瘧疾、急救用藥、麻醉用藥等國外基因組學(xué)與個體化用藥的進(jìn)展2、調(diào)查了2006年全美國3600萬份患者的用藥記錄，其中880萬份(24.3%)患者使用了說明書中有人基因組生物標(biāo)記信息的藥物。

藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1華法林藥物代謝氯吡格雷代謝路徑舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物

氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過機(jī)體的代謝才會產(chǎn)生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化

2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降;弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19基因CYP2C19*2、*3者，為慢代謝型，波利維治療可能無效美國大學(xué)心臟病基金會

臨床專家共識1、如果懷疑患者可能因CYP2C19PM型而面臨中高度的風(fēng)險時，應(yīng)考慮在開始治療前行基因檢測。2、應(yīng)同時進(jìn)行基因檢測和血小板功能檢測。提供涵蓋基因型、環(huán)境和表型的信息。3、替代氯吡格雷的治療方案，包括：（1）使用替格瑞洛或普拉格雷（2）使用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫。（尚包括普拉格雷，但中國現(xiàn)無此藥）。CYP2C19氯吡格雷152PON1(A>G)對氧磷酶1，代謝酶1、PON1GG純合，氯吡格雷活性代謝物水平高，血小板活性被抑制程度高，幾乎無氯吡格雷抵抗風(fēng)險。AG雜合，半年后出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險比為4.52，出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險比為2.3，氯吡格雷活性代謝物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗風(fēng)險。

AA純合，半年后出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險比為12.90，出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險比為,4.93，氯吡格雷活性代謝物水平低，血小板活性較少被抑制，有氯吡格雷抵抗風(fēng)險。CYP19*2、*3者，波利維治療可能無效。CYP2C19*17者，7%的患者有出血，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血。若合并ABCB13435TT，心血管事件發(fā)生率為21.5%，比CC者（13.3%）高，HR為3.58。帶有ABCB13435TT者，心血管事件發(fā)生率為15.5%，比CC者（10.7%）高，HR為1.72。01CYP19*2(G>A)細(xì)胞色素氧化酶2C19*2型，代謝酶02CYP19*3(G>A)細(xì)胞色素氧化酶2C19*3型，代謝酶60CYP19*17(C>T)細(xì)胞色素氧化酶2C19*17型，代謝酶62ABCB1(3435T>C)多耐藥基因1的3435位點(diǎn)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體氯吡格雷檢測結(jié)果中國卡馬西平片（得理多）說明書

【警示語】

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和HLA-B*1502等位基因

在得理多治療期間有報告發(fā)生嚴(yán)重且有時是致命的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國家中每10000多新用藥者估計發(fā)生1-6例。但是這一風(fēng)險在一些亞洲國家估計約比上述國家高10倍。對華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風(fēng)險與患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對遺傳風(fēng)險人群患者進(jìn)行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風(fēng)險修改日期：2011年9月30日可能攜帶HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡馬西平治療之前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502等位基因篩查，篩查結(jié)果陽性的患者不宜使用卡馬西平，除非其效益明顯大于風(fēng)險。在服用卡馬西平并出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者中，超過90%的不良反應(yīng)是出現(xiàn)在治療的最初幾個月。已服用卡馬西平數(shù)月且沒有出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者發(fā)生這種風(fēng)險的幾率較小。同樣，服用苯妥英發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)也絕大多數(shù)出現(xiàn)在治療的最初幾個月。

醫(yī)護(hù)人員應(yīng)避免將苯妥英和磷苯妥英作為卡馬西平的替代藥物用于此類患者。拉莫三嗪，奧卡西平與卡馬西平結(jié)構(gòu)類似，亦有風(fēng)險?？赡軘y帶HLA-B*1502者，奧卡西平可致中度斑丘疹。衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個體化藥物治療服務(wù)2012年7月衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)正式開展藥物基因檢測服務(wù)；2013年，衛(wèi)生部北京醫(yī)院成立“藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點(diǎn)實驗室”藥物安全藥品質(zhì)量評價藥品質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研究藥品安全性檢驗關(guān)鍵技術(shù)研究臨床個體化用藥開展基因與藥物臨床療效的關(guān)聯(lián)性研究建立互認(rèn)的“基因護(hù)照”數(shù)據(jù)庫研究前沿的藥物風(fēng)險評價方法和技術(shù)研究臨床個體化給藥關(guān)鍵技術(shù)交叉、融合、轉(zhuǎn)化服務(wù)臨床、服務(wù)企業(yè)、服務(wù)北京、輻射全國個體化醫(yī)學(xué)研究方向臨床藥物風(fēng)險管理識別高風(fēng)險藥物，判斷風(fēng)險來源判斷或干預(yù)風(fēng)險，目標(biāo)性研究形成藥物風(fēng)險管理規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)與整合相關(guān)關(guān)鍵技術(shù)增加劑量減少劑量換藥臨床診斷臨床藥學(xué)室基因檢測方案建議基因檢測報告單臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案開展基于藥物基因組學(xué)的個體化藥物治療服務(wù)舉例:北京醫(yī)院CYP2C19基因檢測情況檢測位點(diǎn)檢測結(jié)果CYP2C19*2

CYP2C19*3

CYP2C19*179154G>A(rs4244285)

7948G>A(rs4986893)

-806C>T(rs12248560)GG

GG

CCGA

GG

CCGG

GA

CCGG

GG

CTAA

GG

CCGA

GA

CCGA

GG

CT*1/*1*1/*2*1/*3*1/*17*2/*2*2/*3*2/*17基因型野生型突變雜合型突變純合型突變雜合型已檢測人數(shù)1551423132682舉例:北京醫(yī)院CYP2C19基因檢測情況醫(yī)院開展個體化藥學(xué)相關(guān)依據(jù)（一）是三甲評審的新標(biāo)準(zhǔn)新版《三級甲等綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》，對臨床藥學(xué)的評價標(biāo)準(zhǔn)，分三級：C（合格）、B（良好）、A（優(yōu)秀）其中，A級在B級基礎(chǔ)上，還應(yīng)：開展個體化給藥方案的研究與監(jiān)測及開展藥物基因組學(xué)測定的項目。2012年11月，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學(xué)科國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項目評分標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，其中新增對醫(yī)院藥學(xué)部的檢查內(nèi)容為用藥相關(guān)基因檢測（詳見中華醫(yī)學(xué)會官方網(wǎng)站）：序號項目內(nèi)容評分附注11個體化治療方案設(shè)計能力（40分）用藥相關(guān)基因測定品種和人次7藥學(xué)部門獨(dú)立完成用藥相關(guān)基因測定品種≥2種，得4分，缺1種扣1分；月均人次≥100人次，得3分，少每10人次扣1分?；騻€體化治療方案設(shè)計例數(shù)5藥學(xué)部門完成對基因監(jiān)測個體化治療方案設(shè)計與指導(dǎo)的比例數(shù)≥60%，得5分，每降低10％，扣1分?；騻€體化監(jiān)測患者治療成功率5治療成功率≥90％，得5分，每降低10％，扣1分。臨床適用技術(shù)：準(zhǔn)確、簡潔、快速、不易污染要求：1、試劑：獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)2、儀器：獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)3、操作：臨檢中心的室間質(zhì)評合格若涉及PCR擴(kuò)增，還需：PCR實驗室須經(jīng)衛(wèi)生行政部門認(rèn)證、PCR操作人員必須有資格證書關(guān)于基因檢測技術(shù)——易混淆的概念一、基因擴(kuò)增：

PCR技術(shù)，PCR實驗室和人員強(qiáng)制認(rèn)證

（衛(wèi)生部臨檢中心，基因擴(kuò)增室間質(zhì)評）二、基因測序：1、二代測序（高通量），申報無果2、一代測序（低通量）：

（1）焦磷酸測序(+PCR)、雙脫氧測序(+PCR)：按PCR實驗室，強(qiáng)制認(rèn)證

（衛(wèi)生部臨檢中心，基因擴(kuò)增室間質(zhì)評）

（2）雜交測序：無PCR擴(kuò)增，無PCR實驗室和人員強(qiáng)制認(rèn)證。

（上海市臨檢中心，基因雜交室間質(zhì)評）

三、基因雜交：

正常開展，非基因擴(kuò)增、非基因測序

數(shù)字熒光分子雜交：雜交測序、原位雜交、熒光原位雜交、染色體核型分析等（上海市臨檢中心，基因雜交室間質(zhì)評）探針雜交采集標(biāo)本提取基因組DNA/RNAPCR擴(kuò)增顯色/掃描電泳檢測純化PCR產(chǎn)物基因芯片焦磷酸測序雙脫氧標(biāo)記毛細(xì)管電泳焦磷酸測序雙脫氧測序RT-PCR實時熒光PCR血液或組織標(biāo)本W(wǎng)BC或組織勻漿染色體核型分析或雜交測序（系統(tǒng)自動完成）數(shù)字熒光分子雜交和雜交測序出現(xiàn)污染的高風(fēng)險環(huán)節(jié)低風(fēng)險環(huán)節(jié)與個體化醫(yī)學(xué)有關(guān)的基因檢測技術(shù)的比較對比項**基因芯片焦磷酸測序北京個體化藥物治療服務(wù)平臺1原理基因芯片技術(shù)第一代測序技術(shù)采用數(shù)字熒光分子雜交原理，進(jìn)行藥物相關(guān)基因的SNP分析和染色體核型分析。是第一代測序技術(shù)的改良。2操

作繁瑣：須提取DNA，

須PCR擴(kuò)增繁瑣：須提取DNA，

須PCR擴(kuò)增簡單：不須提取DNA，不須PCR擴(kuò)增3操作人員需要pcr上崗證需要pcr上崗證不需要pcr上崗證4污

染靈敏度高，不能避免靈敏度高，不能避免靈敏度低（模板需3000copy以上)，完全可以避免污染5實驗室認(rèn)證要強(qiáng)制認(rèn)證要強(qiáng)制認(rèn)證不需要強(qiáng)制認(rèn)證6實驗室條件需要合格的pcr實驗室需要合格的pcr實驗室基礎(chǔ)實驗室，通風(fēng)通水即可7檢測時間8-28小時24-72小時3小時對比項**基因芯片焦磷酸測序北京個體化藥物治療服務(wù)平臺8開展項目其整個產(chǎn)品系列，只能檢測四種基因共6個位點(diǎn)。如其測CYP2C19，其僅測的2個位點(diǎn)，無法正確判讀基因表型（需3個位點(diǎn)），會產(chǎn)生表型判斷錯誤，無法指導(dǎo)準(zhǔn)確用藥。涉及10種藥物。僅有DNA提取試劑盒和焦磷酸熒光染色原位雜交反應(yīng)液的藥監(jiān)局批文。關(guān)鍵的PCR反應(yīng)試劑，沒有藥監(jiān)局批準(zhǔn)，不可以用于臨床檢測。美國FAD所要求進(jìn)行個體化藥物治療的藥品，均能檢測。涉及一百多個SNP位點(diǎn)，近200種藥品?！耙鸱帧笔悄壳皣鴥?nèi)唯一在說明書中獲批，用于“DNA測序及化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)”的試劑?！耙鹑尽笔窃浑s交染色體核型分析通用試劑。9科室檢驗科檢驗科藥劑科10醫(yī)保有有甲類11收費(fèi)466/位點(diǎn)460/位點(diǎn)（DNA測序2次）與個體化醫(yī)學(xué)有關(guān)的基因檢測技術(shù)的比較北京個體化醫(yī)學(xué)服務(wù)平臺數(shù)字熒光雜交測序：最簡潔：三步簡易操作最不易污染：污染核酸達(dá)300拷貝，依然不影響最快速：2-3小時，得出基因序列結(jié)果

不同學(xué)科臨床基因檢測的側(cè)重點(diǎn)1、檢驗科：病原微生物基因檢測目的：病原診斷常用技術(shù)：基因擴(kuò)增PCR、PCR+芯片，PCR+測序出報告時間：5個工作日

2、病理科：病理組織的基因檢測目的：病理診斷常用技術(shù)：熒光原位雜交FISH

出報告時間：5個工作日3、藥學(xué)部：藥物作用相關(guān)基因檢測目的：指導(dǎo)合理用藥常用技術(shù)：數(shù)字熒光分子雜交測序出報告時間：2個工作日，最快2小時食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于基因分析儀等3個產(chǎn)品分類界定的通知

食藥監(jiān)辦械管〔2014〕8號

2014年01月14日

發(fā)布

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局：為適應(yīng)醫(yī)療器械監(jiān)管工作需要，總局組織有關(guān)單位和專家對基因分析儀等3個產(chǎn)品的管理類別進(jìn)行了界定?，F(xiàn)通知如下：一、作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品（1個）

基因分析儀：由移液模塊、成像檢測模塊、數(shù)據(jù)處理模塊及顯示控制部分組成，通過對樣本中DNA或RNA分析，檢測人基因數(shù)量和序列的變化。本產(chǎn)品不用于全基因組測序。分類編碼6840。二、作為Ⅰ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品（1個）

測序反應(yīng)通用試劑盒（測序法）：由制備DNA納米球試劑和聯(lián)合探針錨定連接（cPAL）測序通用試劑組成，是檢測人類基因組DNA文庫的一組常用試劑和耗材，基于聯(lián)合探針錨定連接技術(shù)的測序原理，與BGISEQ基因分析儀配合使用，完成高通量測序過程并獲取樣本序列信息，是該測序反應(yīng)系統(tǒng)的通用試劑。本產(chǎn)品不用于全基因組測序。分類編碼：6840。三、需視情況確定類別的產(chǎn)品（1個）

胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）基因檢測（測序法）Z值計算軟件：由表1、表2兩部分組成，導(dǎo)入并計算由BGISEQ基因分析儀輸出的特定（21、18和13號）染色體上的有效DNA序列數(shù)據(jù)，獲得對應(yīng)染色體唯一比對比率（UR%），與正常樣本比較獲得Z值，用于產(chǎn)前染色體非整倍體（T21、T18和T13）基因檢測數(shù)據(jù)計算。如果軟件僅使用通用函數(shù)計算，不按照醫(yī)療器械管理；如果使用企業(yè)特有算法，則作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理。分類編碼6870。國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳

2014年1月14日

衛(wèi)生部北京醫(yī)院：個體化藥物治療會診中心，1600個位點(diǎn)/月

北京同仁醫(yī)院：眼科個體化藥物治療會診中心，600個/月

上海市兒童醫(yī)院：上海市兒童個體化藥物治療會診中心，500個/月

北京安貞醫(yī)院：北京個體化診療中心，3400個/月

海軍總醫(yī)院：1000個/月

山東省人民醫(yī)院：2000個/月

武漢華中科大同濟(jì)醫(yī)院：1000個/月

南方醫(yī)院、廣州紅會醫(yī)院、中山市人民醫(yī)院等已裝機(jī)。藥物相關(guān)基因檢測原理藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等需要酶來實現(xiàn)，這些酶中部分酶的基因存在多態(tài)性，這