粉末直接壓片基本思路

粉末直接壓片根本思路Documentserialnumber【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】片劑是目前應(yīng)用最廣泛的一種劑型，片劑的生產(chǎn)方法一般可分為干法制片和濕法制片，目前，國(guó)內(nèi)以濕法制片應(yīng)用最為廣泛。但是，由于干法制片有利于對(duì)濕、熱不穩(wěn)定藥物片劑的制備，并有縮短工序，削減輔料用量和節(jié)能等優(yōu)點(diǎn)，特別是隨著輔料和干法制片設(shè)備的開(kāi)發(fā)，使得干法制片的應(yīng)用越來(lái)越被制藥企業(yè)所重視和采用。干法制片包括干法制粒壓片法和直接壓片法。干法制粒壓片法是將藥物和輔料混勻后用適宜的設(shè)備壓成大片，然后再裂開(kāi)成大小適宜的顆粒，或直接將原料干擠壓成顆粒，再加潤(rùn)滑劑等混勻后即可壓片；直接壓片法依據(jù)主藥性狀不同，分為結(jié)晶藥物直接壓片法和粉末直接壓片法。結(jié)晶藥物直接壓片法是指有些結(jié)晶性藥物如氯化鈉、溴化鈉等無(wú)機(jī)鹽及維生素C等有機(jī)物質(zhì)，呈正立方結(jié)晶等形態(tài)，其流淌性好并有較好的可壓性，經(jīng)過(guò)枯燥并篩選后即可參加適宜的潤(rùn)滑劑等輔料，混合均勻直接壓片；而粉末直接壓片是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別過(guò)篩并混合后，不經(jīng)過(guò)制顆粒而直接壓制成片。一、粉末直接壓片處方設(shè)計(jì)粉末直接壓片的處方設(shè)計(jì)除了要遵循一般處方設(shè)計(jì)的要求外，關(guān)鍵在于主藥的性狀和選擇適宜的輔料及確定其用量。應(yīng)預(yù)先設(shè)計(jì)假設(shè)干不同的方案，進(jìn)展試驗(yàn)和取樣檢驗(yàn)，并與比照片進(jìn)展比較，才能最終確定最優(yōu)處方。在處方設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾點(diǎn)。1、可壓性可壓性是指物料是否簡(jiǎn)潔壓縮成片的性能?？梢杂闷瑒┑挠捕取⒖箯垙?qiáng)度、彈性復(fù)原率等來(lái)評(píng)價(jià)物料的成形性。片劑應(yīng)具有適宜的硬度，同時(shí)也應(yīng)確保片劑能迅速崩解或藥物能快速溶出。當(dāng)片劑中主藥含量較小時(shí)，應(yīng)承受藥劑學(xué)方法使藥物到達(dá)分布均勻的目的，一般狀況下以承受簡(jiǎn)潔的賦形劑為宜；當(dāng)片劑中主藥含量較大時(shí)，既應(yīng)留意賦形劑的流淌性、可壓性，也應(yīng)考察其容納量及賦形劑的用量，同時(shí)還要考慮有效成分的粒度大小和形態(tài)對(duì)可壓性的影響?？蓧盒耘c原輔料的塑性和彈性及物料粒子的微觀狀態(tài)有關(guān)。微晶纖維素具有海綿狀多孔的管狀構(gòu)造，極易變形，所以是常用的可壓性好的枯燥粘合劑。一般狀況下，微晶纖維素用量在5％時(shí)，即可增加片劑的硬度。假設(shè)生產(chǎn)中主要是片劑的硬度有問(wèn)題，首先要考慮使用微晶纖維素，其用量可高達(dá)65％。但當(dāng)幾種賦形劑合用時(shí)，可壓性會(huì)有變化，如乳糖與微晶纖維素混合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生相加作用；而蔗糖粉與微晶纖維素混合使用時(shí)，則產(chǎn)生拮抗作用。2、流淌性供粉末直接壓片的混合物料，其流淌性不僅直接影響模孔的充填和片重差異，而且對(duì)粉末混合的均勻程度起著重要作用，這在高速壓片機(jī)中的意義更為重要。所以，在設(shè)計(jì)處方時(shí)，除了要選擇適當(dāng)?shù)南♂寗┩猓€需要用助流劑來(lái)增加混合藥粉的流淌性。粉末的流淌性常用休止角或流出速度等表示，休止角的測(cè)定方法有固定漏斗法、固定圓錐底法及傾斜箱法等。一般認(rèn)為，休止角小于30度時(shí)，其流淌性較好；而大于40度時(shí)，流淌性不好。3、潤(rùn)滑性潤(rùn)滑性是指藥物粉末外表潤(rùn)滑的程度。在考察藥物混合粉末的潤(rùn)滑性時(shí)，應(yīng)留意兩個(gè)方面：一是原料粉末的性質(zhì)及細(xì)度與潤(rùn)滑劑品種和用量的關(guān)系；二是潤(rùn)滑劑可使片劑軟化，藥物的粉粒越小，則需要潤(rùn)滑劑的用量越多，軟化作用越明顯。4、生產(chǎn)的可操作性合理的處方應(yīng)適合于大生產(chǎn)，既要滿足生產(chǎn)條件，如壓片速度、壓片壓力等，又要符合片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如無(wú)粘沖、裂片、松片現(xiàn)象，片劑的硬度、崩解、溶出度、片重差異、片厚等均應(yīng)符合規(guī)定。只有壓片速度較快，才能提高產(chǎn)量，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率；只有降低壓片時(shí)的壓力，才能削減壓片機(jī)和沖模的損耗，延長(zhǎng)使用壽命。有時(shí)小試或短時(shí)間生產(chǎn)，不會(huì)消滅粘沖、裂片、片重等特別狀況，但長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)時(shí)，這些特別現(xiàn)象就會(huì)顯露出來(lái)。這種狀況下，也應(yīng)通過(guò)調(diào)整處方來(lái)解決。在進(jìn)展具體品種設(shè)計(jì)時(shí)，可以按以上原則進(jìn)展試制，以設(shè)計(jì)出最正確的處方和工藝。小試合格的處方工藝，要通過(guò)與大生產(chǎn)一樣或相近的設(shè)備進(jìn)展中試并加以驗(yàn)證，才能進(jìn)一步確定其合理性。此外，還應(yīng)充分考慮藥物與輔料的相互作用、輔料的來(lái)源、價(jià)格等狀況，只有這樣，才能設(shè)計(jì)誕生產(chǎn)中切實(shí)可行的處方和工藝，滿足粉末直接壓片大規(guī)模生產(chǎn)的要求。二、粉末直接壓片對(duì)藥物的一般要求進(jìn)展粉末直接壓片的藥物應(yīng)具有肯定的粗細(xì)度或結(jié)晶形態(tài)；藥物粉末應(yīng)具有良好的流淌性、可壓性和潤(rùn)滑性。但多數(shù)藥物不具備這些特點(diǎn)，可以通過(guò)改善藥物的性能等方法加以解決。例如，藥物的粗細(xì)度、結(jié)晶形態(tài)不適于直接壓片時(shí)，可通過(guò)適宜手段，如轉(zhuǎn)變其粒子大小及其分布、轉(zhuǎn)變形態(tài)等來(lái)加以改善，如重結(jié)晶法、噴霧枯燥法等，但實(shí)際生產(chǎn)中有不少困難而較少應(yīng)用。低劑量藥物〔如主藥含量在50毫克以下〕，處方中含有較多的輔料，其流淌性、可壓性、潤(rùn)滑性主要取決于輔料的性能。不管藥物本身的流淌性和可壓性好或不好，與大量的流淌性好、可壓性好的輔料混合均勻后，即可直接壓片。所以，粉末直接壓片的前提條件是輔料應(yīng)具有良好的流淌性、可壓性和潤(rùn)滑性。三、粉末直接壓片常用的輔料品種直接壓片中輔料的選擇是至關(guān)重要的，對(duì)輔料的要求除了具備一般片劑輔料的性能外，其中最主要的是輔料要有良好的流淌性和可壓性，還需要有適宜的松密度和較大的藥品容納量〔即參加較多的藥品而不至于對(duì)其流淌性和可壓性產(chǎn)生明顯的不良影響〕。常用于直接壓片的輔料品種有：1或甲苯；有格外好的可壓性，并具有良好的流淌性和崩解性，是片劑優(yōu)良的填充劑和有效的枯燥粘合劑，壓制成片后具有較好的硬度，且不影響崩解。該品種對(duì)藥物有較大的容納量，用作粘合劑或稀釋劑時(shí)，常用量為5％～20％；用作崩解5％～15％。2可壓性好；有潤(rùn)滑作用，可削減片劑從模孔頂出的力氣；有良好的崩解作用和干燥粘合性，可增加片劑的硬度，削減脆碎度。本品是粉末直接壓片抱負(fù)的多功能5％～20％。白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)吸濕性；壓成的片劑外表光滑、美觀，釋放藥物快；流淌50％時(shí)，可改善藥物的疏水性。4氣中有引濕性，在水中分散成粘稠狀膠體溶液，在乙醇或乙醚中不溶，具有良好的親水性和吸水膨脹性；并具有良好的流淌性和可壓性，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解。對(duì)難溶性藥物的片劑，本品能改進(jìn)其崩解。一1％～8％。5有良好的流淌性和穩(wěn)定性，價(jià)廉；壓制的片劑硬度好。當(dāng)片劑中含50％磷酸氫鈣時(shí)，崩解格外快速。劑助流劑，對(duì)藥物有較大的附著性。其親水性能強(qiáng)，用量在1％以上時(shí)，可加速片劑的崩解，且崩解得極細(xì)，從而可提高藥物的溶出度，利于藥物的吸取。一般用量為％～3％。醇或乙醚中不溶。具有良好的附著性。本品是常用的疏水性潤(rùn)滑劑，可有效的解決粘沖現(xiàn)象，片面光滑美觀。一般用量為％～1％。8四、粉末直接壓片對(duì)壓片機(jī)裝置的一般要求依據(jù)粉末直接壓片中易消滅的問(wèn)題，壓片機(jī)除具備一般壓片機(jī)的性能外，還應(yīng)注意以下裝置的配置。1器中消滅空洞或流淌時(shí)快時(shí)慢，造成片重差異較大，而該裝置可以使粉末均勻流入?？?。2決方法一是降低壓片速度，二是經(jīng)二次壓縮，即第一次為初步壓縮，其次次為最終壓成藥片。由于增加了壓片時(shí)間，不僅可以抑制可壓性不夠好的困難，而且有利于排出粉末中的空氣，削減裂片現(xiàn)象，增加片劑的硬度。3的粉塵，有時(shí)消滅漏粉現(xiàn)象，所以壓片機(jī)應(yīng)具備自動(dòng)密閉加料裝置、較好的除塵裝置和刮粉器與轉(zhuǎn)臺(tái)間的嚴(yán)密接合。五、粉末直接壓片的應(yīng)用1、用于遇濕、熱易變色、分解的藥物。很多藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定，如頭孢克肟遇濕、熱易發(fā)生變色，效價(jià)降低；具有復(fù)原性，易被空氣氧化，以致顏色變黃、含量下降，特別是受水分、溫度、金屬離子等影響時(shí)，更易造成藥品變質(zhì)；氨茶堿遇濕、熱均易分解、變色，放出猛烈氨臭；利福平對(duì)濕、熱也不穩(wěn)定，含量下降，溶出度不合格；維生素B

、BB

等對(duì)濕、熱、金屬離子均不穩(wěn)定。這些藥1 2 6物假設(shè)承受常規(guī)濕法制粒，因在生產(chǎn)過(guò)程中，藥物與粘合劑中的溶劑接觸，并經(jīng)高溫枯燥，必會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響。而承受粉末直接壓片工藝，所制得的片劑片面光滑，無(wú)裂片和粘沖，片重差異小，崩解時(shí)限短，經(jīng)加速試驗(yàn)、留樣觀看，片劑各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)變化。2、用于酯類(lèi)、酰胺類(lèi)等易水解藥物。因鹽酸甲氯芬酯極易水解，承受常規(guī)的濕法制粒工藝，因生產(chǎn)過(guò)程中參加粘合劑，含有水分，在枯燥的高溫條件下，藥物分解加快，從而影響藥品的質(zhì)量，不僅降低了藥物的含量，而且增加了降解產(chǎn)物，使療效降低，副作用增加。而承受粉末直接壓片工藝生產(chǎn)，避開(kāi)了與水的接觸，同時(shí)可選用引濕性小的輔料，進(jìn)一步保證藥物在貯藏期間的穩(wěn)定性。3、用于溶解度較小或疏水性的藥物。溶解度小的藥物的溶出度受其比外表積和藥物成品外表性質(zhì)的影響較大，通過(guò)藥劑學(xué)方法，選用親水性輔料，經(jīng)粉末直接壓片后，藥品崩解后藥物直接從粉末中釋放出來(lái)，分散度增大，溶出加快，相對(duì)生物利用度提高。4、用于低熔點(diǎn)及產(chǎn)生共熔的復(fù)方藥物。環(huán)扁桃酯的熔點(diǎn)為50℃～62℃，常規(guī)濕法制?？稍斐伤幬锶刍绊戀|(zhì)量；鹽酸麻黃素和鹽酸苯海拉明的復(fù)方制劑，濕法制?？菰飼r(shí)兩者可產(chǎn)生共熔，不易烘干。而承受粉末直接壓片工藝，可有效解決以上問(wèn)題。5、用于型制劑粉末直接壓片法除了在一般片劑生產(chǎn)中應(yīng)用外，在型制劑如分散片、速釋片〔包括速崩片和速溶片〕、緩釋片等的應(yīng)用中，也顯示出不行比較的優(yōu)勢(shì)。分散片、速釋片的制備方法有直接壓片法、濕顆粒法、冷凍枯燥法等。粉末直接壓片法以其工藝簡(jiǎn)潔、本錢(qián)低、生產(chǎn)周期短、不必使用有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來(lái)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。分散片和速釋片制備的關(guān)鍵是選用適宜的快速、高效崩解劑，目前常用的崩解劑有微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。緩釋片，既要掌握初期的釋放度，也要掌握中期的釋放度，同時(shí)更要使服藥數(shù)小時(shí)后大局部藥物被釋放出來(lái)，也就是說(shuō)緩釋片在整個(gè)釋藥過(guò)程中應(yīng)緩慢釋放藥物。從工藝角度分析，緩釋材料在一般濕法制粒中所表現(xiàn)的粘度較大，因而制軟材困難，甚至無(wú)法制粒。即使可以制粒，顆粒硬度也很大，壓出的片劑有時(shí)產(chǎn)生花斑，片面甚至消滅大量孔隙，從而加快了緩釋片的釋放，有時(shí)還會(huì)消滅突釋。而粉末直接壓片比濕法制粒的釋放度要小，且工藝簡(jiǎn)潔，重現(xiàn)性好，原輔料鋪張削減。另外，假設(shè)承受高吸水性、高膨脹性的輔料，將無(wú)法承受濕法制粒制備顆粒，這時(shí)只有承受粉末直接壓片法。另外，中藥固體制劑由于提取物成分簡(jiǎn)單、粘度高，普遍存在崩解難的問(wèn)題，在肯定程度上限制了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化及藥效的發(fā)揮。假設(shè)承受高效崩解劑和型稀釋劑，按速成釋片的設(shè)計(jì)思路，以粉末直接壓片法進(jìn)展中藥固體制劑的處方優(yōu)選和工藝試制，想必會(huì)獲得抱負(fù)的結(jié)果。六、粉末直接壓片留意事項(xiàng)1、藥物與輔料的性質(zhì)要相近。進(jìn)展粉末直接壓片時(shí)，藥物與輔料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性質(zhì)要相近，以利于混合均勻，尤其是規(guī)格較小、需測(cè)定含量均勻度的藥物，必需慎重選擇各種輔料。2、不溶性潤(rùn)滑劑須最終參加。用于粉末直接壓片的不溶性潤(rùn)滑劑肯定要最終參加，即先將原料與其它輔料混合均勻后，再參加不溶性潤(rùn)滑劑，并且要掌握好混合時(shí)間，否則會(huì)嚴(yán)峻影響崩解或溶出。另外，以預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等為輔料時(shí)，硬脂酸鎂的用量假設(shè)較多且混合時(shí)間較長(zhǎng)，片劑有軟化現(xiàn)象，所以一般用量應(yīng)在％以下，而且要對(duì)混合時(shí)間、轉(zhuǎn)速及強(qiáng)度進(jìn)展驗(yàn)證。3、混合后要進(jìn)展含量測(cè)定。與常規(guī)濕法制粒的生產(chǎn)工藝一樣，進(jìn)展粉末直接壓片的各原輔料混合后要進(jìn)展含量測(cè)定，以確保中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。4、小試后須進(jìn)展充分的試驗(yàn)放大。一般狀況下，用粉末直接壓片工藝壓