第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物教學(xué)基本要求掌握：糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。

熟悉：腎上腺素皮質(zhì)激素的分類、體內(nèi)過(guò)程。了解：皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理。AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids,MC)束狀帶：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GC)網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)內(nèi)容提要腎上腺皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素

性激素類

mineralocorticoids醛固酮aldosterone去氧皮質(zhì)酮desoxycorticosterone氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsexhormones

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVELAdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】

1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C3有酮基，C4-5有雙鍵，C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C17上無(wú)羥基，C11無(wú)氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C17上有羥基，C11位有酮基或羥基。O123456A7891019B11121314C15161718DCCHOH=

O2021OH=OAdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng),水鹽代謝作用減弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【體內(nèi)過(guò)程】

脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；

80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。雌激素肝、腎功能↓時(shí)、游離↑，易致不良反應(yīng)。肝代謝、腎排泄可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫-考或潑尼松龍。與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量。DrugsMetabolismonelectrolyteandwater（rate）Metabolismoncarbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.1125＞1001.00.83.54.011201110～1.00.83.54.05.03025～351240ThecomparisonofGlucorticosteroids第一節(jié)糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)作用方式：①

直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：如脂皮素-1，細(xì)胞因子，NO、環(huán)氧酶-2②允許作用：除自身調(diào)節(jié)外，同時(shí)具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，ATⅡ③

快速作用：如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

【生理作用】

1.糖代謝：

加速↑糖原、異生降低外周組織對(duì)Glu的攝取和利用2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合負(fù)氮平衡血糖↑第一節(jié)糖皮質(zhì)激素3.脂肪代謝：促進(jìn)分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。

4.水、鹽代謝：長(zhǎng)期大量用可致水鈉潴留抗VD的作用，降低鈣的吸收，促進(jìn)排泄導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣。脂肪重新分布，形成向心性肥胖Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、對(duì)血液成分的影響6、中樞作用7、其它作用第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【藥理作用】

1.抗炎作用：

非特異性，強(qiáng)，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。1)早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。

改善紅、腫、熱、痛癥狀。2)后期：抑制毛細(xì)血管和成纖維C增生。延緩肉茅組織的形成，防止粘連、疤痕。減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素機(jī)理：抑制炎癥細(xì)胞功能：

①抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走②抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(TNE)表達(dá)及生物效應(yīng)；③抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)→抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集；④促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡第一節(jié)糖皮質(zhì)激素2)抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成同時(shí)還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá)→↓相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。3)抑制炎癥效應(yīng)：①穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；②↑血管對(duì)兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；第一節(jié)糖皮質(zhì)激素2.抗免疫作用：

作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量干擾體液免疫特點(diǎn)：抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC↓第一節(jié)糖皮質(zhì)激素3.抗休克抗毒作用：為炎癥的一種全身性表現(xiàn)。機(jī)理：①↑心血管對(duì)兒茶酚的敏感性↑心肌收縮力↓血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成。③↑機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素↓內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素第一節(jié)糖皮質(zhì)激素4.其他功能系統(tǒng)的作用

血液系統(tǒng)RBCHb↑pt↑纖維蛋白原的濃度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓心血管系統(tǒng)兒茶酚、ATⅡ敏感性↑AS神經(jīng)系統(tǒng)興奮性↑：焦慮、抑郁、躁狂↓致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作第一節(jié)糖皮質(zhì)激素消化系統(tǒng)↑胃酸、胃蛋白酶分泌誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)抑制成骨細(xì)胞，↑破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解。生長(zhǎng)發(fā)育生長(zhǎng)遲緩等第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【臨床應(yīng)用】

1.替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后等。腎上腺皮質(zhì)功能不全。2.嚴(yán)重急性感染：伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。帶狀皰疹等一般病毒感染不用。

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素3.防止某些炎癥的后遺癥：結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性辦膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾?。?)自身免疫性疾病只緩解癥狀，采取綜合療法。2)器官移植排斥反應(yīng)3)過(guò)敏性疾病一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對(duì)危重病例或其他藥物無(wú)效時(shí)作為輔助治療。

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素5.休克：早、短、大量突擊應(yīng)用1)中毒性：足量有效抗菌藥合用；2)過(guò)敏性：首選Adr；3)低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)；4)心源性：針對(duì)病因治療。6.血液?。簝和绷?，對(duì)非淋效果差，再障、粒C減少癥、pt減少癥，過(guò)敏性紫癜、易復(fù)發(fā)

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素7.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【用法和用量】大劑量沖擊療法2.一般劑量長(zhǎng)期療法3.小劑量替代療法Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致。（一）長(zhǎng)期大量用：1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）：肌無(wú)力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。禁用于：高血壓，動(dòng)脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。Glucocorticoids,GC2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）；3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等6、糖尿病7、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。癲癇或精神病史者禁用或慎用長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦

欣快(有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】（二）停藥反應(yīng)：1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負(fù)反饋，ACTH↓→皮質(zhì)萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足。

腺垂體分泌功能要3～5個(gè)月才恢復(fù)腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6～9個(gè)月，長(zhǎng)