ThTh細胞基礎(chǔ)知識

Th1/Th2細胞基礎(chǔ)知識1）Th1/Th2分類：早在1986年，Mosmann等應(yīng)用Th細胞克隆培養(yǎng)技術(shù)和細胞因子產(chǎn)生的不同，已發(fā)現(xiàn)小鼠CD4陽性細胞群是一個不均一的亞群,可分為Th1和Th2兩個功能不同的獨立亞群（見表1）。后來在人類的CD4陽性細胞群中也發(fā)現(xiàn)了Th1，Th2兩等，個功能細胞亞群（見表2）。Thl細胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-y和TNF-0/介導(dǎo)與細胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答,參與細胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成，故亦稱為炎癥性T細胞，可被視為相當(dāng)于TDTH細胞。Th1細胞在抗胞內(nèi)病原體（病毒、細菌及寄生蟲等）感染中發(fā)揮重要作用。在胞內(nèi)細菌感染時，Th1細胞優(yōu)先發(fā)育并引發(fā)吞噬細胞介導(dǎo)的宿主防御應(yīng)答。Th1細胞持續(xù)性強應(yīng)答，可能與器官特異性自身免疫病、接觸性皮炎、不明原因的慢性炎癥性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等有關(guān)。Th2細胞：Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能為刺激B細胞增殖并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)。在T/B細胞比例較低時，Th1細胞也可能輔助B細胞產(chǎn)生抗體（IgM、lgG2a和IgA類）。在對蠕蟲感染和環(huán)境變應(yīng)原的應(yīng)答中，主要是Th2細胞參與，以介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答為主。過度的Th2細胞應(yīng)答可能在遺傳易感的過敏性特應(yīng)癥中起重要作用。兩類CD4+Th細胞對細胞因子的反應(yīng)性各異：IFN-y可誘導(dǎo)Th1細胞分化，但抑制Th2細胞增殖；IL-4誘導(dǎo)Th2細胞分化，但可與IL-13等一起抑制Th1細胞功能；IL-2則可同時引起Th1和Th2細胞增殖。，可下調(diào)APC和Th1細胞活性，在誘導(dǎo)免疫耐受中起重要作用。,除上述的Th1和Th2細胞外，還有一類產(chǎn)生Th1和Th2樣混合性細胞因子的Th0細胞。Th0亞群可能是從Th前體向Th1或Th2細胞分化過程中的一個中間階段。此外，期有人報道還存在CD4+Th3細胞，其主要分泌TGF-2）Th1/Th2生物學(xué)功能：（一）細胞毒性效應(yīng)作用和輔助殺傷性T細胞作用1.Th1的直接殺傷作用表達Fasl、TRAIL的Th1通過分別結(jié)合表達Fas和DR4/DR5的靶細胞，直接發(fā)揮細胞毒性作用，主要殺傷感染的靶細胞和腫瘤細胞。Th1細胞還可以旁觀殺傷（bystandkilling）非特異的方式優(yōu)先消除活化的APC（如巨噬細胞、B細胞等）和T細胞，以防止免疫應(yīng)答持續(xù)處于過高的狀態(tài)。在一定條件下，也可能造成對自身組織的損害，從而參與某些自身免疫性疾病的病理過程。Th1輔助Tc1的細胞毒作用Th1分泌TFN-y可促進Tc前體細胞分化成Tc1而介導(dǎo)細胞毒作用。Th2輔助Tc2的細胞毒作用Th2分泌的IL-4可促進Tc前體細胞分化成Tc2而介導(dǎo)細胞毒作用。（二） 輔助B細胞產(chǎn)生抗體Th1對B細胞的輔助作用Th1可通過分泌IFN-y、IL-2和表達CD40L輔助小鼠B細胞產(chǎn)生IgM、IgG2a和IgA等類抗體。Th2對B細胞的輔助作用Th2細胞可通過分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表達CD40，輔助小鼠B細胞合成lgG1、lgG3、和IgE等抗體，以及刺激人B細胞產(chǎn)生lgG2、lgG4、IgA和IgE等抗體。Th2表達CD23（lgE低親和力受體）與B細胞上的CD21（CR2）作用參與B細胞lg的類別轉(zhuǎn)換。（三） 對巨噬細胞的活化作用Th1細胞產(chǎn)生IFN-y和TNF以及表達CD40L，可誘導(dǎo)單核/巨噬細胞活化并促進其產(chǎn)生多種介質(zhì)，參與宿主防御機制。其中Th1細胞激活Mg的誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）來促進M*NO的合成介導(dǎo)殺傷功能。Th1分泌的IL-3和GM-CSF還誘導(dǎo)Mg在骨髓中的分化。LT和TNF-a活化內(nèi)皮細胞，介導(dǎo)M*的滲出。（四） 誘導(dǎo)超敏反應(yīng)1.Th1誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)Th1被APC激活后，IL-2、IFN-丫、TNF和LT，激活CD8+CTL、NK細胞和M*,介導(dǎo)DTH反應(yīng)。其中，M*等APC與CD4+T細胞之間相互促進,形成正反饋，加劇DTH的發(fā)展。2.Th2誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)Th2通過分泌IL-4、IL-6和IL-10促進B細胞分泌IgE抗體，IgE再與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的高親和力IgE受體FczR3)Th1/Th2細胞與疾病的關(guān)系由于Th1/Th2亞群及其相互之間的平衡在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用，因此Th1/Th2平衡的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。目前已發(fā)現(xiàn)許多感染性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病以及移植排斥反應(yīng)等都有與Th1/Th2平衡有關(guān)。1.感染性疾病(表3)機體通過產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答抗御不同種類的病原體，這是生物在長期進化過程中自然選擇的結(jié)果。在病原體感染時，機體一般優(yōu)先或主要產(chǎn)生細胞免疫抑或體液免疫，其相應(yīng)的Th1/Th2細胞亞群必然占主要地位。針對細胞外感染的病原體，機體主要靠抗體和補體反應(yīng)加以清除，這類感染一般優(yōu)先誘導(dǎo)Th2細胞的分化；如胞內(nèi)病原體感染，由于抗體分子不易進入細胞內(nèi)，因此主要靠細胞免疫，如通過活化M?清除胞內(nèi)感染的病原體，這類感染誘導(dǎo)Th1占優(yōu)勢。如果細胞外病原體感染中Th1占優(yōu)勢，或細胞內(nèi)病原體感染中Th2占優(yōu)勢，有時反而導(dǎo)致病情惡化?？拱麅?nèi)感染的細菌針對胞內(nèi)感染的Th應(yīng)答以Th1反應(yīng)為主，Th1產(chǎn)生IFN-y活化單核細胞和巨噬細胞，并促進CTL和NK細胞發(fā)揮抗感染作用。胞內(nèi)細菌感染刺激單核細胞產(chǎn)生IL-12，IL-12通過抑制Hh2產(chǎn)生IL-4，有利于Th1細胞發(fā)揮功能。此外，TNF-a和LT還有直接殺傷作用。例如結(jié)核樣麻風(fēng)感染一般以Th1反應(yīng)為主，但瘤型麻風(fēng)患者以Th2反應(yīng)為主，導(dǎo)致預(yù)后不良，采用Th1型細胞因子IFN-y和IL-2提高Th1反應(yīng)水平，可緩解其病情?？共《靖腥綡IV感染患者Th1/Th2平衡失調(diào)對病情發(fā)展產(chǎn)生很大影響。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1向Th2細胞漂移(shiftaway)學(xué)說，認(rèn)為隨著HIV感染后病情的進展，Th細胞亞群由Th1占優(yōu)勢逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門h2占優(yōu)勢，導(dǎo)致病情的惡化，使HIV在體內(nèi)更易增殖。但也有學(xué)者主為HIV感染者的CD4+T細胞處于尚未分化的ThO狀態(tài)。目前大多數(shù)人認(rèn)為在HIV感染的進程中，Th1細胞占優(yōu)勢的地位逐漸消失，取而代之的是ThO/Th2(表4)。表去ThLTh：平衡狀態(tài)與HI記B情的關(guān)系卩ThLThH平衡狀霑“分涪的觥因予對hivM彫軻Th1>Th2+JIFN-7JL-2+J對感染抵抗dTh2>Th1屮IL-4.IL10*對HIV■感染徹感“Th1Hh2?Th2^-Th12IFN-7JL-27IL-10IL-4心對感染鹼感性提高邸Hivn異性Th1鍛活』IL-2hi<抵抗高劑量感染+(3)抗寄生蟲感染小鼠利什曼原蟲感染是研究Th細胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠體內(nèi)占優(yōu)勢，為Thl反應(yīng)；而IL-4則促進感染小鼠的病情惡化，易感小鼠體內(nèi)主要為Th2反應(yīng)。在IFN-y受體(IFN-yR)缺失的小鼠體內(nèi)，利什曼原蟲的擴散往往無法控制。BLAB/c小鼠對利什曼原蟲通常是易感的，IL-12體內(nèi)能誘導(dǎo)Th1反應(yīng)使小鼠抵抗感染。Th2與抗蠕蟲感染關(guān)系密切。Th2通過產(chǎn)生IL-4和IL-5誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生多種高水平的抗體，并引起嗜酸性粒細胞和肥大細胞的聚集和活化，從而抑制寄生蟲的感染。動物實驗已經(jīng)證實，Th2對于鞭蟲、線蟲和絲蟲等感染有保護作用?；顒有员P尾絲蟲病人和絲蟲病人體內(nèi)可分離出寄生蟲抗原特異性Th2克隆。2.自身免疫性疾病(表5)

寒境性硬化測8)寒境性硬化測8)ATh1抗MBPMSmA存在IVIEF特異Th1冥驗性自身免疫性視阿膜炎小鼠丁泊致病產(chǎn)生IFN-詒田胞導(dǎo)致發(fā)病，產(chǎn)生也-4細胞(EAU)Th2俁護Th?抑制發(fā)病臟島索傕輟性犍屎病(IDDM)Th1?IFN-^IL-4分劇與胰SE細胞破壞和解護相關(guān)』抗IFN-取她阻止垸病萊姐氏關(guān)節(jié)炎AThW應(yīng)去節(jié)液中有Th1細腕殛應(yīng)必關(guān)節(jié)炎(囲AThW應(yīng)小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌特異性丁細胞(與閏朕偽口1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)AThW應(yīng)只百病人的滑履組織產(chǎn)生IFN-y,共節(jié)液中T細胞主要TI11產(chǎn)生TGF-腿日拒有保護作用⑴I型糖尿病(IDDM)非肥胖型糖尿病(non-obesediabetes,NOD)小鼠是人類胰島素依賴型糖尿病的良好動物模型，Th1與NOD發(fā)病有密切關(guān)系。在糖尿病早期，浸潤到胰島的CD4+T細胞大多為Th2樣細胞；病情發(fā)展時，Th1細胞大量產(chǎn)生的IFN-y糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。注射IL-4或抗IFN-y單抗，能有效地阻止實驗動物糖尿病的發(fā)生發(fā)展。(2)實驗性自身免疫腦脊髓膜炎(EAE)和多發(fā)性硬化癥(MS)EAE是人類MS的模型，是T細胞介導(dǎo)的疾病，主要以Th1反應(yīng)為主，病灶區(qū)IL-2和IFN-y產(chǎn)生明顯增加；在恢復(fù)期，IL-4、IL-10和TGF-p產(chǎn)生增多，Th1型細胞因子產(chǎn)生隨之下降。用特異性Th2細胞回輸或運用抑制Th1的藥物后，可阻止EAE發(fā)展。在MS臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。過敏性疾病(表6)表忌Thl；Th2亞群與超墩反應(yīng)癡商的關(guān)系ThLTld與病情關(guān)系特應(yīng)性皮炎在后期皮膚反應(yīng)中能迦到IL-4、11_巧和抗原特異性Th?人Th2^應(yīng)(atropicdeimititis)克懂特應(yīng)性哮喘莖氣皆醮洗鎮(zhèn)中有t范糞縱抱因于，喑醞tm縱腿增人Th2反應(yīng)(atopicasthrria)冬癥免疫缺陷伴嗜酸性業(yè)冊胞増爹癥，高驕，高11--4、IL-5Omen's綜合征人Th2反應(yīng)和帕FN-nIFMy能攝高免疫功能舂李卡他性結(jié)麒炎人Th2覆應(yīng)結(jié)膜提部位T細胞產(chǎn)生較棗的ILJ和較少的IFH*W已rnalconjunctivit⑸支氣管哮喘支氣管哮喘是一種典型的I型超敏反應(yīng)引起的疾病，有學(xué)者提出了支氣管哮喘發(fā)病的T細胞和肥大細胞\嗜堿性粒細胞聯(lián)合致病學(xué)說，即APC加工后的抗原片段與MHCII類分子形成復(fù)合物，呈遞給CD4+T細胞被活化。嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞分泌的IL-4促進ThO向Th2分化，后者在受到變應(yīng)原刺激后分泌IL-4、IL-5、IL-10和13等Th2型細胞因子，通過與相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進IgE受體(FczRI)結(jié)合，引起本病的發(fā)生。因此，嗜堿性粒細胞和肥大細胞起著雙重作用，既有免疫調(diào)節(jié)，以用作支氣管哮喘的效應(yīng)細胞。接觸性皮炎接觸性皮炎是一種典型的遲發(fā)型(W)超敏反應(yīng)，在皮損部位常在檢出分泌的IFN-y的Th1型細胞，很少見到Th2細胞。Th1分泌的TNF-a,誘導(dǎo)ICAM-1和L選擇素表達，使T細胞和巨噬細胞在炎癥部位大量浸潤。動物實驗證明，通過注射細胞因子或抗體抑制Th1細胞,促進Th2細胞分化，可抑制該病的發(fā)展。移植排斥反應(yīng)(表7)表門ThlTh：與移植排斥反應(yīng)的關(guān)系井斥類ThLThl反應(yīng)與排斥反應(yīng)的關(guān)系犬鼠TE反應(yīng)在排抗斥肝臟中，IFN-冊高移植排斥TE反應(yīng)排斥與高IFN-?和低IL-4相關(guān)；抗CD4治療臟器移植排斥反應(yīng)人TE反應(yīng)？在強烈的必臟移植排斥中，IL-2較高；在較輕的排斥中，IL-4和IL-10^高急性GVHDTE反應(yīng)抗IL-12可使Tlrl反應(yīng)向Th2絵變，減曉病■憾慢HGVHD丈鼠Th?反應(yīng)IL-4高表達腎移植排斥反應(yīng)腎移植急性排斥時Th1占優(yōu)勢，血清TNF-a、IL-1和IL-6升高，患者外周淋巴細胞產(chǎn)生IL-2、IFN-y和表達IL-2R水平明顯升高。從供腎組織中所獲得的CD4+和CD8+T細胞克隆主要是Th1和Tc1。Th1和NK細胞產(chǎn)生IFN-y，可活化CTL、M?和NK。此外，IFN-y能夠增強供體腎臟血管內(nèi)皮細胞MHC抗原的表達，誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD)可分為急性和慢性兩種。急性GVHD常以Th1反應(yīng)為主，而慢性GVHD則以Th2反應(yīng)為主。其他疾病妊娠與Th的關(guān)系一般認(rèn)為妊娠期間全身的Th1應(yīng)答被抑制，胎盤中可表達IL-10等Th2型細胞因子，對妊娠有保護作用；而流產(chǎn)的胎盤中IL-