糖尿病的口服藥物及胰島素治療

糖尿病的口服藥物及胰島素治療第一頁，共四十頁，2022年，8月28日常用口服降血糖藥磺脲類雙胍類α－葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑DPP-4抑制劑第二頁，共四十頁，2022年，8月28日不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DPP-4=二肽基肽酶4;TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶

抑制劑胃腸道DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑雙胍類第三頁，共四十頁，2022年，8月28日磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、迪沙、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲第四頁，共四十頁，2022年，8月28日磺脲類降血糖作用機理主要刺激胰島素B細胞分泌胰島素 與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，使K＋通道關(guān)閉，膜電位改變， Ca2+通道開啟，胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應 肝臟胰島素抵抗減輕 外周(肌肉)胰島素抵抗減輕降低HbA1c1~2%。第五頁，共四十頁，2022年，8月28日格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)吸收較慢，半衰期較長，屬長效SU降血糖作用明顯從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整每日以15mg為限，分早晚二次服對年老、體弱者應減量，以免發(fā)生嚴重低血糖低血糖 第六頁，共四十頁，2022年，8月28日格列齊特(Gliclazide,達美康)為中效磺脲類，起效快一般早晚餐前各服一次在SU中，降低血小板聚集作用較明顯有報道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展普通片80mg/片，緩釋片30mg/片4片為極限量第七頁，共四十頁，2022年，8月28日格列吡嗪（Glipizide,美吡噠、優(yōu)達靈)

為SU中短效、速釋制劑降血糖作用較明顯，較少引起嚴重低血糖可促進餐后胰島素的快速釋放常用量每日5－30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用

第八頁，共四十頁，2022年，8月28日

格列吡嗪控釋片

(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計的控釋制劑日服一次，全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平每天早餐時服一次即可，不可掰開服用每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu) 第九頁，共四十頁，2022年，8月28日

屬短效磺脲類迅速吸收,吸收完全口服后2－3小時出現(xiàn)血藥峰值主要在肝臟代謝,約95%由膽汁排出少量(約5％)由腎臟排泄對腎功能較差者可應用常用量每日30－90mg，分2－3次服用極限量180mg格列喹酮(Gliquidone,糖適平)第十頁，共四十頁，2022年，8月28日第三代磺脲類

（Glimepiride,格列美脲）與優(yōu)降糖相比，降糖作用快而持久血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg、2mg、4mg、6mgFBG、PBG、HbA1c皆明顯改善。僅有輕度低血糖反應促胰島素分泌、緩解胰島素抵抗第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日

雙胍類(Biguanides) 苯乙雙胍(降糖靈)

我國以往采用，目前已較少應用 應用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲雙胍 為目前國際、國內(nèi)主要應用的雙胍類， 引起乳酸性酸中毒的機會較少，但仍

應警惕第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日

二甲雙胍降血糖作用機理

(Metformin降糖片美迪康迪化糖錠格華止)抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝取增強機體對胰島素的敏感性減少腸道葡萄糖吸收不刺激胰島素分泌單獨應用不引起低血糖第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日

二甲雙胍用藥方法開始時用小劑量，每次250mg

日服2－3次，餐中或餐后服 告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應， 經(jīng)一段時間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人酌情減量。第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日

二甲雙胍禁忌癥腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl，GFR≤60ml/min80歲以上老年人限用心衰患者需要用藥物控制病情者重度肝損、COPD、缺氧、酸中毒傾向妊娠長期酗酒第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日

抑制小腸α-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后血糖不興奮胰島素分泌

阿卡波糖作用機理第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日消化/吸收用拜唐蘋不用拜唐蘋拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收十二指腸

空腸回腸第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時每日2－3次，每次25mg以后逐步、緩慢加量，最多至每日100mgTid；老年人用量酌減。第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日

阿卡波糖禁忌癥對此藥呈過敏反應；腸道疾病：炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖苷酶抑制劑的效果。第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日胰島素增敏劑(噻唑烷二酮，Thiotholidinediones)

減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝中糖異生作用激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體γ)，PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄促進外周組織對胰島素引起的CLUT4介導的葡萄糖攝取第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日

此藥清除半衰期約為小時.劑量:臨床試驗常用劑量:4mg~8mg次數(shù):每日1次副作用：水腫、心衰、增重羅格列酮吡格列酮第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑

化學結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類促進細胞分泌胰島素的作用機理基本同磺脲類此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高。酮康唑、紅霉素等可升高此藥血漿濃度；利福平、苯妥英鈉可降低此藥血漿濃度一餐一藥，代表藥是諾和龍，唐力第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑

單獨應用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降與二甲雙胍聯(lián)合應用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥合用單獨應用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時則需注意避免較嚴重低血糖發(fā)生。第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日1960年代研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進B細胞對口服葡萄糖的反應，產(chǎn)生更多的胰島素1969年Unger及Eisentraut將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應而能產(chǎn)生這種效應的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1(GLP-1)及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日GLP-1降糖作用機制GLP-1通過多種機制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細胞功能增加β

細胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生（動物實驗）GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日GLP-1的類似物或受體激動劑模擬GLP-1作用的藥物

不被DPP-4降解的GLP-1衍生物（諾和諾德）GLP-1類似物利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類（禮來）GLP-1受體激動劑艾塞那肽(exendin-4）DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940用法：第一個月：5ug每日兩次，皮下第二個月：10ug每日兩次，皮下第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日食物攝入胃胃腸道腸α細胞：胰腺凈效應：血糖

β細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的影響:胰高血糖素分泌腸促胰島素選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006DPP-4抑制劑第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日DPP-4抑制劑主要作用機制提升腸促胰島素活性和水平：DPP-4抑制劑可以阻斷GLP-1和GIP快速降解為斷裂的肽類,GLP-1和GIP完整分子結(jié)構(gòu)保持的時間得以延長，間接增加胰島素分泌抑制胰高血糖素激素分泌延緩胃排空動物實驗：B細胞增殖，數(shù)量增加第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日2006年10月,美國FDA批準了首個DPP-4抑制劑西格列汀(Januvia)用于臨床,次年又批準了西格列汀與二甲雙胍的固定復方制劑聯(lián)用。2009年11月，國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）正式批準磷酸西格列?。ń葜Z維）在中國用于治療2型糖尿病。第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物

DPP-4抑制劑西格列汀(捷諾維)100mg/片

sitagliptin(Januvia)第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用—效果因素T2DM聯(lián)合療法的原則第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日胰島素的分類及劑型動物胰島素人胰島素短效：禮來優(yōu)泌林R、諾和諾和靈R、拜耳重和林R

中效：優(yōu)泌林N、諾和靈N、重和林N

預混：優(yōu)泌林30/70、諾和靈30R、重和林30R、諾和靈50R

通化東寶（國產(chǎn)）：甘舒霖R、N、預混人胰島素類似物長效：來得時（安萬特，甘精）、諾和平（諾和，地特）速效：優(yōu)泌樂、諾和銳預混：優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50、諾和銳30第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日2010《指南》更新之一：

中國糖尿病患病率高達9.7%中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/32008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標化的糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5%每4個中國成年人中就有1個高血糖狀態(tài)者中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日2010《指南》更新之二：

中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷標準：我國目前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加1)隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間血糖）或2)空腹血糖（空腹狀態(tài)至少8小時沒有進食熱量）或3)葡萄糖負荷后2小時血糖2.無糖尿病癥狀者需另日重復檢查明確診斷≥11.1（200）≥7.0（126）≥11.1（200）注：隨機血糖不能用來診斷IFG或IGT，只有相對應的2小時毛細血管血糖值有所不同：糖尿?。?小時血糖≥12.2mmol/L(≥220mg/dl)IGT：2小時≥8.9mmol/L(≥160mg/dl)且＜12.2mmol/L(＜220mg/dl)第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日2010《指南》更新之三：

糖尿病控制目標：HbA1c<7.0%新版指南：HbA1c的控制目標應小于7.0%選定7.0%源于循證醫(yī)學證據(jù)與IDF即將頒布的新指南保持一致多項大型循證醫(yī)學研究（如UKPDS、DCCT等）證明，HbA1c降至7%能顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生率，HbA1c進一步降低可能對微血管病變有益，但低血糖甚至死亡風險有所升高三項大型臨床研究（VADT、ADVANCE和ACCORD）表明，從死亡風險考慮應選擇較安全的HbA1c范圍第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日目標值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l(70–130mg/dl)非空腹≤10.0mmol/l(180mg/dl)HbA1c（%）<7.0血壓（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）女性>1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6（100mg