體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求與主要風(fēng)險

7/7體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求與主要風(fēng)險體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包，用于需要開展體外膜氧合的患者。通常將體內(nèi)血液引出體外，經(jīng)過氧合器具進(jìn)行氣體交換，然后在血泵推動下回輸體內(nèi)，能夠?qū)粑?或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時間通常大于24小時，可以包括膜式氧合器、體外循環(huán)管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同的涂層。套包按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項下06-00心肺轉(zhuǎn)流器具。

一、體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包性能研究實(shí)驗(yàn)要求

1.常見的參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則有：《YY0604心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY1048心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)體外循環(huán)管道》、《YY/T1492心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY/T0730心血管外科植入物和人工器官心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T1739心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)離心泵泵頭》、《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)體外循環(huán)管道注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等。2.常見性能項目2.1物理特性常見項目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強(qiáng)度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預(yù)充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩(wěn)定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。2.2使用性能常見項目：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞等）、熱交換系數(shù)（如適用）、離心泵頭性能（如磁場強(qiáng)度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進(jìn)入膜式氧合器后，O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經(jīng)過氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。2.3化學(xué)性能常見項目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。2.4其他性能常見項目：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效期等。穩(wěn)定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續(xù)循環(huán)推薦最長使用時間后，應(yīng)符合上述無滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、使用性能等要求。3.產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)確定套包化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)、明確所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等。3.1設(shè)計特征明確氧合器中空纖維膜的物理、化學(xué)等性能表征。常見項目包括壁厚、內(nèi)外徑、拉伸強(qiáng)度、膜內(nèi)外承受壓力、斷裂伸長率、氮?dú)馔?、溶?稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結(jié)構(gòu)和膜參數(shù)的特性項目（如膜切面結(jié)構(gòu)等），宜包括使用性能的研究。建議開展中空纖維膜的安全性評價。應(yīng)列明套包各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，明確圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。明確各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究。研究方法可參考適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)中條款。帶有涂層的產(chǎn)品，建議先完成涂層特性的驗(yàn)證，再開始產(chǎn)品相關(guān)性能的研究。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗(yàn)證的內(nèi)容。套包若在不同年齡段人群均有使用，設(shè)計特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析、針對性設(shè)計和驗(yàn)證的內(nèi)容，以及針對性設(shè)計輸出文件。明確產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料商品名及牌號、使用時材料及添加劑組成比例。有機(jī)高分子材料還應(yīng)明確其結(jié)構(gòu)式、平均分子量（如適用），金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。3.2涂層特性研究（如有）產(chǎn)品帶有涂層時，應(yīng)明確涂層作用原理和涂層成分，開展性能特性等研究。常見項目包括有效性、覆蓋度、穩(wěn)定性，以及對被涂覆材料/部件結(jié)構(gòu)、性能的影響等研究。根據(jù)涂層性能，建議開展其對器械表面進(jìn)行修飾后，對比無涂層或/和不同材質(zhì)涂層等產(chǎn)品性能的研究。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項目可選擇：抑制血液成分（蛋白質(zhì)和細(xì)胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過度激活凝血過程、減弱炎癥反應(yīng)指標(biāo)如補(bǔ)體系統(tǒng)激活、穩(wěn)定血液成分（血小板計數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等）、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標(biāo)等。建議采用適宜方法對涂層進(jìn)行定性、定量研究，觀察或驗(yàn)證涂層的覆蓋度，例如：對含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過陽離子染料（如甲苯胺藍(lán)）處理后進(jìn)行驗(yàn)證。涂層穩(wěn)定性研究時，可選擇適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續(xù)推薦最長使用時間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩(wěn)定性能。若涂層可能釋放顆粒進(jìn)入人體，或其會被人體吸收、代謝，應(yīng)當(dāng)分別開展相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險、相容性的研究。建議說明涂層使用時副作用、禁忌證和關(guān)聯(lián)其他物質(zhì)使用時的相互作用。3.3套包物理性能、使用性能、化學(xué)性能和其他性能的常見研究項目，宜包含并多于技術(shù)要求中內(nèi)容，其中氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜觀察額定最高血液流量、不同氣血比例下的數(shù)值。如產(chǎn)品有特殊功能，應(yīng)有專門的規(guī)定和研究文件。3.4觀察時間點(diǎn)的設(shè)置：套包的使用會持續(xù)一定的時間。因此，對以下性能項目的觀察時間應(yīng)不短于產(chǎn)品推薦最長使用時間。涉及項目至少包括：無滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側(cè)壓力降（如適用）等。研究的檢測時間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)合理，例如建議至少為產(chǎn)品使用0-6小時、推薦使用最長時間點(diǎn)后的6小時，可適當(dāng)設(shè)置中間觀察時間點(diǎn)。除血液項目在觀察時間點(diǎn)采用血液進(jìn)行循環(huán)外，其他時間和非血液觀察項目，可使用適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液）進(jìn)行循環(huán)。上述項目在各檢測時間點(diǎn)宜保持穩(wěn)定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品各連接處均不應(yīng)發(fā)現(xiàn)滲漏或故障。4.毒性殘留物研究套包可能會包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑、單體等物質(zhì)，會在臨床使用過程中遷移進(jìn)入人體，這些物質(zhì)具有潛在毒性或應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，至少應(yīng)開展模擬實(shí)際使用情況下，毒性物質(zhì)遷移量檢測和安全性分析。建議選擇臨床使用風(fēng)險最高，適當(dāng)考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（額定最大流量、推薦使用的最低流量或20%額定最大流量時，37℃，循環(huán)推薦最長使用時間等），在最初24小時，以24小時及其倍數(shù)時間為間隔，適當(dāng)設(shè)置若干中間觀察點(diǎn)，直至最終時間點(diǎn)時，分別對浸提溶液進(jìn)行上述物質(zhì)的風(fēng)險評估。開展人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評價。5.生物學(xué)特性研究套包與循環(huán)血液的累計接觸時間通常大于24小時，建議參考GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學(xué)評價，包括所有與循環(huán)血液接觸的組件。生物學(xué)評價還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。明確產(chǎn)品原材料、直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息，以及完成生物學(xué)評價所需的其他研究。6.生物源材料的安全性研究如套包含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如產(chǎn)品涂層中帶有動物源性材料成分。建議參考《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》等文件要求，開展相關(guān)材料的生物安全性研究。涉及同種異體來源物質(zhì)的，至少還應(yīng)參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件要求，開展相關(guān)病毒滅活工藝驗(yàn)證等研究。7.滅菌研究明確套包滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并開展滅菌確認(rèn)。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證、毒性物質(zhì)殘留量研究。8.動物試驗(yàn)研究該部分要求請參考對應(yīng)指導(dǎo)原則文件。9.原材料控制套包組件的原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。明確套包所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等。建議開展與人體/進(jìn)入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價。明確生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報告。10.穩(wěn)定性和包裝研究應(yīng)當(dāng)開展貨架有效期和包裝研究，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。有效期驗(yàn)證項目通常包括技術(shù)要求中與有效期密切相關(guān)條款（例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞、無菌、無泄漏、涂層相關(guān)性能、產(chǎn)品穩(wěn)定性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評價?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實(shí)時老化研究應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》等標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質(zhì)等），建議不采用加速老化方式，僅通過實(shí)時老化驗(yàn)證來確認(rèn)有效期。運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。開展包裝驗(yàn)證，常見項目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽