絕經后骨質疏松癥

絕經后骨質疏松癥

骨質疏松定義全身性骨量減少骨微結構退行性破壞骨脆性增加、骨強度降低骨折危險性加大

骨質疏松癥的分類和分型第一類原發(fā)性

I型：絕經后骨質疏松癥(PMOP)II型：老年性骨質疏松癥(SOP)第二類繼發(fā)性繼發(fā)于多種疾病或服用某些藥物第三類特發(fā)性青少年特發(fā)性骨質疏松妊娠和哺乳期骨質疏松

骨質疏松癥(OP)患病率

-OP是世界常見病之一，在多發(fā)病中已居第七位,全世界患病人數(shù)超過2億，人口越老齡化，OP發(fā)病率越高。

-美國絕經后白人婦女54%低骨量；30%已患骨質疏松，每年約130萬人因OP而骨折，其中椎骨、髖部及腕部骨分別占54萬、25萬及24萬以上，醫(yī)療開支超過百億美元。

-在英國患病率占6%，>50歲人群股骨頸OP:男性5.8%;女性22.5%.-歐洲海德堡研究中心調查腰椎變形率:50-82歲居民中為16.4%。

-1998年歐洲骨質疏松協(xié)會報告：歐洲女性一生中發(fā)生骨松性骨折的危險性為30-40%，男性為10%-15%，歐洲女性髖部骨松性骨折的年發(fā)生率相當于乳腺癌、子宮內膜癌及卵巢癌三種常見病的總合，男性髖部骨折發(fā)生率相當于前列腺癌。

骨質疏松患病率

-日本OP患病率占人口的7.2%,女性是男性的3-4倍，80歲以上婦女患病率高達83.9%。

-中國骨質疏松約占大陸總人口的7%?？側藬?shù)約8700萬，

-中國北京50歲以上婦女脊柱骨折患病率為15%。我國有一億以上>50歲的婦女，依此估算，至少應有150萬例脊椎骨折女性患者。

-昆明市50歲以上婦女脊柱變形（骨折）率為18.4%,集中在70歲以上。

-總體上50歲以上婦女中約20%-25%有一次或一次以上的椎體骨折。

-總的估計是：50-70歲期間骨質疏松的發(fā)病率約占1/3以上，80-90歲約占

2/3或更多，90歲以上超高齡者骨質疏松幾不可避免。

昆明女性骨質疏松患病率(DXA

-2.5SD)

年齡L2-4neckwards三角trock-----------------------------------------------------------------------------------------<50歲0.00%0.00%0.00%0.00%50-59歲17.654.6226.156.1560-69歲38.1017.0763.4114.6370-79歲68.1850.0095.4545.4580-91歲87.1079.3193.1072.41----------------------------------------------------------------------------------------->50歲36.58%17.83%47.13%18.47%>60歲51.58%30.43%66.30%29.35%-----------------------------------------------------------------------------------------

絕經后婦女骨質疏松癥的危險因素

1)高加索或亞洲人種

2)體形瘦小、苗條

3)過早絕經：卵巢早衰/卵巢切除

4)低鈣飲食

5)久坐/靜坐的生活方式、缺少日照。

6)峰值骨量(PBM)低：生長發(fā)育期積累的骨峰值低。

7)不良嗜好：酗酒、吸煙，茶/咖啡過多。

8)骨質疏松家族史

9）其他：疾病、藥物（糖皮質激素是繼發(fā)骨質疏松的首要原因）

女性雌激素（estrogen）種類

雌激素

種類活性比較

———————————————————

雌二醇(E2)卵巢分泌95%100%

其余由雌酮/睪酮轉化雌酮(E1)卵巢分泌30%

雄烯二酮轉化

E2肝內轉化

雌三醇(E3)E2/E3的代謝產物10%

———————————————————————

昆明成年女性E2及BMD增齡變化——————————————————————————

年齡

E2pg/ml(X+-S)L2-4BMDg/cm2(X+-S)—————————————————————————————A20-29y161.54±65.50△1.151±0.109△B30-39y122.26±44.181.133±0.113C40-49y69.87±35.91*

1.107±0.141D50-59y9.87±8.40**0.962±0.150*E60-69y7.07±3.30**0.870±0.160**F70-79y8.97±4.77**0.817±0.171**G>80y6.13±2.65**0.782±0.150**————————————————————-———*女性40歲后E2↓及50歲后骨密度↓均非常顯著△高峰期一致（本院內分泌研究室資料）

雌激素對骨代謝的調節(jié)作用參與骨骼的分化.發(fā)育和成熟，青春后期促進骨骺愈合。維持成年骨骼的代謝（成/破骨偶聯(lián)）平衡和骨量穩(wěn)定。雌激素影響骨代謝的作用機制：

雌激素影響骨代謝的作用機制⑴-與成骨細胞（OB)受體結合，促進OB增殖和分泌骨基質。

-與破骨細胞(OC)受體結合，直接抑制OC的骨吸收活性。

-影響骨代謝的局部因子：抑制IL-1,6、PGE等破骨因子；促進胰島素樣生長因子(IGF-1).轉移生長因子（TGF-1)等成骨因子的產生，有利于維持骨量。⑵抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌和降低骨對PTH的敏感性，減少骨吸收。⑶促進降鈣素(CT)合成。⑷刺激腎內1a-羥化酶活性→活性維生素-D生成↑→促進腸鈣吸收、使尿鈣排泄↓→血鈣↑。

圖2兩性PTH及BGP變化比較

（昆醫(yī)附二院內分泌研究室資料）

絕經后性激素變化

絕經–卵細胞耗竭/卵巢功能衰竭

E2下降90%-95%

E1下降50%,E1/E2比例升高

T下降20%,A（androsterone)下降50%

P由卵巢產生的孕激素全部消失

雌激素缺乏對骨代謝的影響任何年齡的女性一旦絕經，體內雌激素水平急劇下降，骨丟失呈對數(shù)增加，絕經后5年內骨丟失最快，丟失率平均2%/年(本院2.02%,是絕前的5-6倍)，松質骨丟失>皮質骨，故椎體的BMD下降更顯著。絕經后E2急劇↓，對PTH的抑制減弱，繼發(fā)甲旁亢，破骨細胞活性增強，破骨活動占優(yōu)勢，骨吸收>骨形成。E2↓使降鈣素分泌↓，導致骨吸收↑。E2↓→1a-羥化酶活性↓→活性維生素D生成↓→血鈣降低，刺激PTH↑和骨鈣釋放。后果：低骨量→骨質疏松→骨折。

絕經后骨質疏松的臨床表現(xiàn)早期或骨折之前癥狀不明顯.出現(xiàn)癥狀往往已較嚴重或發(fā)生了骨折。1)骨痛：慢性腰背痛、足跟痛、關節(jié)痛，有新鮮骨折時，發(fā)生急性劇痛。2)駝背或身高變矮：提示多次/多個椎體有壓縮骨折。3)局部壓痛或扣擊痛。4)骨折：好發(fā)部位：前臂、脊柱及髖部。發(fā)病率隨年齡增加而升高。椎骨骨折往往與暴力關系不甚密切，髖部骨折一般與暴力、跌交有關，其后果最為嚴重，15%-20%一年內死亡，50%殘廢。

5)其他：疲乏無力、虛弱、肌肉痙攣等。

骨質疏松癥的診斷檢查（1）

1)病史采集，癥狀，體征,危險因素評估。

2)X線檢查：X線平片，四肢及/或脊柱正側位，對低骨量或早期骨質疏松不敏感。主要用于診斷骨折。進一步可做CT或MRI。

3)骨密度測量：雙能X線骨密度儀(DEXA)敏感可靠，準確測量BMD,早期發(fā)現(xiàn)低骨量和骨質疏松。*WHO統(tǒng)一的診斷標準，即與同種族、同性別正常年輕人PBM比較,得出T值：正常：T-score>-1或(<1SD)

低骨量：T值在-1~-2.5之間骨質疏松：T值≥-2.5，合并骨折者為嚴重骨質疏松。*BMD測定具有預報骨折風險的價值，BMD每低一個標準差，骨折的風險增加2.5倍

(1SD約相當于10%-12%的BMD差異)。。

骨質疏松癥的診斷檢查（2）

其他骨密度測定法：定量超聲：提供跟骨，脛骨，臏骨、手指等BMD及骨強度參數(shù)。定量CT(QCT)：可多部位分別測骨小梁和皮質骨密度，主要用于脊柱。

4）鑒別診斷；確診骨質疏松后，查找有無導致骨質疏松的繼發(fā)性因素。

骨質疏松癥的診斷檢查（3）

骨代謝生化標志物：

1，常用生化指標：血鈣，血磷，血鎂，24小時尿鈣、尿磷。

2，骨轉換生化指標：骨形成骨吸收血清骨鹼性磷酸酶(BALP)血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)

血清骨鈣素(BGP)尿吡啶啉尿I型前膠原羧基端前肽(PICP)尿I型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)

尿羥脯氨酸尿鈣/肌酐比值絕經后骨轉換指標升高、老年人降低

絕經后骨質疏松癥的防治

原發(fā)性骨質疏松癥防治：抓兩個主要環(huán)節(jié)。第一提高峰值骨量第二降低骨丟失率提高骨峰值需要從生命早期開始，在骨代謝正平衡時期，力爭獲得最高骨量。

-充足的營養(yǎng)和運動是骨骼成長的兩大要素；運動是骨重建的原動力，運動全面改善骨密度、骨礦化、骨結構及骨的生物力學強度。

-科學的生活方式和良好的生活/飲食習慣任何時候對骨代謝都有良好促進作用。降低失骨率和預防骨折是PMOP及老年OP防治的主要目標。絕經后進行體育鍛煉仍可減少骨丟失、提高骨密度和骨強度。減少跌跤就可減少骨折的發(fā)生，如何鍛煉依個體情況而定。

骨質疏松的防治藥物

骨吸收抑制劑骨形成刺激劑鈣劑

氟雌激素PTHSERMs雄激素及合成類固醇降鈣素維生素D及其衍生物雙瞵酸鹽生長激素

中藥

骨質疏松癥的藥物治療(1)鈣劑：鈣劑是骨質疏松防治中最基本的用藥。鈣的作用：①骨礦原料。②提高血鈣，反饋抑制PTH，減少破骨，降低骨高轉換和失骨率—對高轉換代謝起“鎮(zhèn)靜”作用。③補鈣的非骨骼效應。

-薈萃分析經典的臨床試驗：①補鈣對絕經后骨質疏松有效，對低鈣攝入者更有效。②與維生素D及體育鍛煉結合補鈣的療效提高。③鈣劑有效降低婦女椎體及非椎骨骨折發(fā)生率。

骨質疏松癥的藥物治療（2）-補鈣可從圍絕經期開始，絕經早期更需要，每日應攝入元素鈣1000-1200mg。國人膳食僅能提供需要量的40%（388.8mg/d)

不足部分需要鈣劑補充。-鈣攝入超過閾值與骨鈣的存留不相關，而且不安全。中國人最大可耐受量為2000mg/日。-鈣劑的選擇：碳酸鈣制劑元素鈣含量及性/價比高。-鈣劑服用方法及注意事項：⒈每日劑量以元素鈣計算；⒉分服吸收率提高；3.不與鹼性食物或牛奶同服；

4.睡前服一次提升夜間血鈣，抑制PTH↑，減少骨丟失；

5.胃切除或胃酸缺乏者不宜用無機鈣；

6.腎病、腎功不良或高齡老人補給活VD;注意監(jiān)測血、尿鈣。

骨質疏松的藥物治療(3)2)維生素D:維生素D和鈣是骨質疏松防治的基礎用藥。

-vitD主要促進腸鈣主動吸收—3/4的腸鈣吸收有賴vitD。

-絕經后和老年人1a-羥化酶活性降低，活性VD生成減少，直接補充活性VD（替代了體內羥化），在上述人群中可提高療效。

-活性VD還有一定肌肉協(xié)調功能。

-活性VD尤適用于高齡或腎功能不良者。

-VD劑量；VD3一般400-600iu/日；1a(OH)D3首量0.5ug/日，

1,25(OH)2D3(羅蓋全）0.25-0.5ug/日。

絕經后骨質疏松癥的藥物治療(4)3)雌激素補充療法(HRT):補充外源性雌激素可全面改善絕經后性激素不足的多系統(tǒng)癥狀，可使骨吸收與骨形成失衡恢復近絕經前水平。美國、歐洲應用HRT已有半個多世紀，以前主張如無不良反應可長期應用。

2002年，美國WHI臨床大樣本RCT研究中期報告公布：應用CEE0.625mg(ConjugatedEquineEstrogen)+MPA2.5mg/d觀察5.6年，結果：子宮內膜癌、髖部骨折、脊柱骨折及結腸癌的相對危險度為

0.83、0.66、0.66、0.63；而冠心病、乳腺癌、中風及肺血栓相對危險度增加，分別為1.29、1.26、1.41及2.4,因而引發(fā)一場對HRT的國際爭論。目前，有關學界已基本形成共識，國際絕經學會及各國婦產科學會紛紛制定“HRT臨床應用指南”，使HRT更加規(guī)范和安全。

絕經后骨質疏松癥的藥物治療(5)

關于HRT的專家論點:HRT是針對絕經相關健康問題的必要醫(yī)療措施。治療絕經相關癥狀是HRT的首要適應癥。HRT是預防PMOP的有效方法。對在HRT適應癥范圍內的婦女進行受益與風險評估，只要益處大于風險，就有應用價值,在出現(xiàn)絕經相關癥狀后即可應用。采用最低有效劑量和療程<5年是安全的

(>5年風險增加)。療程中應進行監(jiān)控，監(jiān)控指標和頻度依個體情況而定，至少每年一次，以決定是否繼續(xù)應用。對有子宮的婦女用雌激素加孕激素，無子宮不加孕激素。HRT不用于心血管疾病的一二級預防.（ERT無CVD風險）。絕經后骨質疏松的藥物治療(6)HRT的臨床應用適應癥：1，絕經相關癥狀2，泌尿生殖道萎縮

3，絕經后骨質疏松癥4，卵巢切除患者禁忌癥：1，原因不明的陰道出血或子宮內膜增生

2，懷疑患有乳腺癌或性激素相關的惡性腫瘤

3，活動性動、靜脈血栓栓塞性疾病

4，嚴重肝、腎功能障礙

5，系統(tǒng)性紅斑性狼瘡

6，血噗啉癥、耳硬化癥

7，與孕激素有關的腦膜瘤

絕經后骨質疏松癥的藥物治療（7）

慎用情況：

1，子宮肌瘤

2，子宮內膜異位癥

3，乳腺良性疾病

4，乳腺癌家族史

5，血栓拴塞史或血栓形成傾向

6，尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓

7，膽囊疾病、癲癇、哮喘、高泌乳素血癥

雌激素天然人工

17β雌二醇已烯雌酚

雌三醇環(huán)丙雌二醇*結合雌激素*乙炔E3環(huán)戊醚（倍美力CEE)(尼爾雌醇)

戊酸E2

孕激素

孕酮類

睪酮衍生物

黃體酮決諾酮*醋甲孕酮(MPA)醋決諾酮醋甲地孕酮左旋18甲決諾酮醋氯地孕酮利維愛（livial)*

環(huán)丙孕酮(CMP)去氧決諾酮去氧孕烯

絕經后骨質疏松癥的藥物治療(8)

絕經后骨質疏松癥的藥物治療(9)

HRT/ERT治療方法：周期序貫(HRT:CEE/MPA)周期聯(lián)合(CEE+MPA周期間斷)連續(xù)聯(lián)合（CEE+MPA不間斷）周期單用雌激素(ERT:CEE):無子宮連續(xù)單用雌激素（同上）劑量最低有效、無不良反應為度。給藥方法：口服、皮貼、陰道。

絕經后骨質疏松癥的藥物治療(10)HRT的監(jiān)測及注意事項1,監(jiān)測目的:治療目標是否達到;個體風險/受益是否發(fā)生改變;

評價是否需要繼續(xù)治療或調整方案.2,根患者具體情況確定監(jiān)測的指標和頻度.3,注意事項:為了預防血栓形成,對因病或手術需要長期臥床者酌情停止HRT治療.骨質疏松癥的藥物治療(11)HRT監(jiān)測內容

療效監(jiān)測

安全性監(jiān)測

癥狀改善

乳房

月經規(guī)律子宮內膜、卵巢

血脂改善

凝血狀態(tài)

BMD體重

記憶力

膽囊

其他同時存在或新發(fā)生的疾病

總結HRT的利與弊

受益風險絕經癥狀乳腺癌泌尿生殖道萎縮心臟事件骨質疏松中風結腸癌血栓生活質量膽囊疾病老年癡呆骨質疏松藥物治療（12）

4）選擇性雌激素調節(jié)劑(SERMs):SERMs是笨丙酚類雌激素受體(ER)配基，其中雷諾昔芬(raloxifen,RLX)2002年美國FDA批準為防治骨質疏松的第一個SERM制劑。

RLX選擇性作用于不同組織的ER,分別產生ER激動劑或拮抗劑效應，如對骨、心血管產生類雌激素效應，起保護作用，對乳腺、子宮內膜有抗雌激素效應，故不增加乳癌及子宮內膜癌的危險。預防性研究證明，雷諾昔芬對尚年輕的絕經后婦女，可起到降低骨轉換、抑制骨吸收和維持骨正常組織學的作用。

RLX多重結果評估(MORE)試驗：7705名PMOP婦女隨機服用60mg/d、120mg/d或安慰劑，1年和3年的結果顯示:

兩組椎體骨折風險分別下降68%和41%；乳腺癌風險下降76%；內膜癌風險未增加，心血管風險生化指標改善，如膽固醇下降；在有乳腺癌家族史和高危心血管病因素的亞組中受益最大。

骨質疏松藥物治療(13)-另據(jù)報道，雷諾昔芬不影響2型糖尿病患者的胰島素敏感性和血糖控制水平。

-RLX有多種非骨骼效應優(yōu)于傳統(tǒng)的HRT療法，對需要骨保護而又不宜用HRT的絕經后婦女特別有實用價值。

-RLX對絕經期癥狀及陰道萎縮無治療作用，還可能發(fā)生潮熱反反應，也有深靜脈血栓的風險。

-雷諾昔芬(Evite)作為防治絕經后骨質疏松癥的藥物已于2003年在中國批準上市。

-劑量；60mg/天，隨時服用。

骨質疏松藥物治療(14)

5)雙膦酸鹽類(BPS)：BPS是骨羥磷灰石結晶中焦磷酸鹽的人工合成類似物。在體內特別容易積聚在骨轉換增高的部位。

BPS主要通過破骨細胞毒性抑制OC的增殖及活性、并促其凋亡，從而抑制骨吸收，降低骨轉換，提高骨密度。有研究表明：絕經后婦女應用ALN一年，椎體及股骨頸BMD分別增加4.9%及2.4%；應用五年，椎體與非椎體骨折率分別下降47%和55%。一組男性原發(fā)OP治療研究，應用兩年，椎體和股骨頸BMD增加5%和2.5%;新發(fā)椎體骨折明顯下降，其療效與女性接近。

骨質疏松藥物治療（15）

-BPS適應癥廣泛，包括原發(fā)性、繼發(fā)性骨質疏松癥，尤適用于絕經早期有HRT禁忌者。繼發(fā)性骨質疏松癥中，變形性骨炎、類固醇性骨質疏松癥、惡性腫瘤所致轉移性骨病及高鈣血癥等均有明顯療效。

-BPS禁忌癥：低鈣血癥，嚴重腎功能不全，食道及胃疾病。

-服藥注意事項：空腹，一大杯水送服，立/坐位30分鐘，至少一小時后才可進食或服用其他藥物。

-現(xiàn)有70mg/片/每周，減少服藥次數(shù),病人依從性大大提高。

骨質疏松藥物治療

(16)

雙膦酸鹽制劑：

1，羥乙膦酸鈉(Etidronate,邦德林):200mg/片，400mg/天，連用15天，間歇75天一療程，間歇期補鈣和維生素D，以免影響骨礦化。

2，阿侖膦酸鈉(Alendronate,福善美):10mg/片/天，70mg/片/

周，持續(xù)用，半年做一次評估，總療程可2年以上。本藥療效強，副作用小，現(xiàn)多用。

3，利塞膦酸鈉（Risedronate):5mg/片/天，持續(xù)用藥同前。

骨質疏松藥物治療(17)

7)

降鈣素(CT)：人工合成的骨吸收抑制激素(鮭魚和鰻魚CT),直接抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，阻止骨鈣釋出，降血鈣，同時CT具有強效中樞鎮(zhèn)痛作用，可明顯緩解骨痛。適應癥；絕經后骨質疏松和其他高轉換型骨質疏松，特別是嚴重骨松性疼痛或并發(fā)急性骨折疼痛者。還有高鈣血癥，溶骨性癌轉移引起的骨痛，維生素D中毒等。制劑和用法：密蓋息(鮭魚CT)針:50u/支,肌注：50u每日或隔日一次，疼痛減輕可延長注射間隔時間；密鈣息噴鼻劑200u/天。益鈣寧(鰻魚CT)針：20u/支，肌注：10-20u,每周兩次。

藥物治療(18)

降鈣素(續(xù))；療程：一般2至3月，間歇重復應用，同時補鈣和維生素D。長期應用可能療效下降或造成對骨代謝過分抑制，使骨質量降低。不良反應；潮熱、發(fā)紅、惡心、嘔吐、腹痛、哮喘、蕁麻疹，

偶有過敏反應，極少見過敏性休克。

骨質疏松的藥物治療(19)

8）人甲狀旁腺激素1-34(hPTH1-34):最新研制的高效骨形成促進劑。

hPTH1-34與人PTH1-84具有相同的生物活性。

-人工合成的制劑“特立帕肽”為2002年美國FDA批準的骨質疏松防治藥，該藥刺激骨轉換，其成骨作用取決于小劑量和間歇注射的給藥方式。迄今為止，該藥對骨小梁的顯著成骨作用在許多研究中有高度的一致性。