醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：7 T細(xì)胞 上

BCR

AgAbAgBcellclones

ClonalSelectionTheoryforT/BcellGeneration

*postulatedbyMacFarlaneBurnet,1957

體液免疫和細(xì)胞免疫中的二次應(yīng)答A.

抗體產(chǎn)生的二次增強(qiáng)應(yīng)答。B.

同種異型皮膚二次移植誘導(dǎo)的加速排斥。兩類(lèi)二次對(duì)初次致敏的抗原，表明體液和細(xì)胞免疫二次應(yīng)答皆顯示抗原特異性。

機(jī)體對(duì)抗體濃度變化的感知和自行啟動(dòng)的反饋調(diào)節(jié)

特異性，多樣性，記憶性，專(zhuān)一性，自限性，耐受性

三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答特性InnateAdaptiveTargetCell+Na?veTTh-1Th-2Th-17TregTGF-β

TGF-β

IL-6/23IL-4IFN-γIL-12

CD28TCRBCellAntiboddyIFN-γIL-12

Macrophage4-96hours96HourslaterNKcellDCEpithelialcellPostInfectionCellimmunityHumoral

immunityInflammationImmunosuppressionIFN-γTNF-α

IL-4,5.13IL-17,6TNF-α

TGF-βEosinophilBasophilMastCellNeutrophilγδTcellNKTcellCD8+TcellT細(xì)胞的表面分子及其作用

T細(xì)胞的分化發(fā)育

T細(xì)胞亞群

T細(xì)胞的活化

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞表面分子1、TCR-CD3復(fù)合物2、輔助受體CD4和CD83、共刺激分子TCR-CD3復(fù)合物由TCR,

CD3

和

鏈組成TCR-CD3complexITAM:Immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,YxxLorYxxVT細(xì)胞受體（Tcellreceptor,TCR）T細(xì)胞的特異性標(biāo)志識(shí)別抗原雙重特異性抗原特異性

MHC限制性

不具備傳導(dǎo)活化信號(hào)的功能TCR的結(jié)構(gòu)

異源二聚體：TCR

(95%)orTCR(5%)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似抗體CD3的結(jié)構(gòu)

恒定蛋白，所有的T細(xì)胞表達(dá)一樣的CD3分子不識(shí)別抗原，轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM)CD3分子18個(gè)氨基酸組成含兩個(gè)拷貝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/纈氨酸介導(dǎo)TCR復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)AntigenrecognitionSignalingfunctions抗原識(shí)別和信號(hào)功能T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)類(lèi)別家族成員功能和特性蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)蛋白絲氨酸蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)蛋白絲氨酸蘇氨酸磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)CD45磷酸肌醇激酶蛋白激酶MAP激酶PI3-KPKCErk,JnkSrc

家族Syk家族Csk家族Jak

家族Fyn,LckZAP-70CskJak1,Jak2TCR-CD3相連,啟動(dòng)磷酸化胞漿游離PTK調(diào)控Src活性參與IL-2R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)CD28相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)途徑下游激酶參與小G蛋白相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)解除Src分子C端的抑制活性信號(hào)途徑下游磷酸酶，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-AT參與T細(xì)胞激活的主要蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶：蛋白磷酸化－ITAM－蛋白磷酸酶：蛋白脫磷酸化－ITIM－蛋白酪氨酸磷酸酶CD45參與SrcPTK的激活組成性表達(dá)的CskPTK使Src分子C端Y505發(fā)生磷酸化，pY505和同一分子SH2的結(jié)合使C端卷曲，遮蓋了Src分子活性中心，因其中Y394不能磷酸化使SrcPTK處于無(wú)活性狀態(tài)。CD45PTP的參與使pY505位置脫磷酸化，并使C端放開(kāi)，遂引發(fā)Src分子間的相互磷酸化，使Src激酶活化。參與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各種轉(zhuǎn)錄因子及其激活途徑CD4分子和CD8分子

輔助TCR識(shí)別抗原

CD4MHCII類(lèi)分子限制性

CD8MHCI類(lèi)分子限制性

參與T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)成熟T細(xì)胞：CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞CD4和CD8的結(jié)構(gòu)共刺激分子co-stimulator

CD28ICOSCTLA-4PD-1CD40L識(shí)別APC表面的協(xié)同刺激分子，提供T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)，根據(jù)效應(yīng)不同，可分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子T細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激分子

CD28ICOSCTLA-4PD-1CD40L不參與抗原識(shí)別，而是識(shí)別APC表達(dá)的共刺激分子，提供T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)，主要是調(diào)控（正向或負(fù)向）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)CD28familyCD28

第一個(gè)被鑒定的識(shí)別APC表達(dá)的B7分子的協(xié)同刺激分子提供第二信號(hào)，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，參與初始T細(xì)胞的活化B7分子研究最清楚的協(xié)同刺激分子包括B7.1(CD80)andB7.2(CD86)主要表達(dá)于APCs

是CD28和CTLA4的共同配體ICOS(Inducibleco-stimulator)

配體為ICOSL表達(dá)于活化的T細(xì)胞調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞增殖CD40配體(CD40L)TNF超家族成員表達(dá)于活化T細(xì)胞配體為APC表達(dá)的CD40促進(jìn)APC活化，增強(qiáng)B7分子的表達(dá)，從而

間接擴(kuò)大T細(xì)胞的活化CTLA-4

識(shí)別APC表達(dá)的B7分子，結(jié)合B7的親和力顯著高于

CD28表達(dá)于活化T細(xì)胞產(chǎn)生抑制性信號(hào)，下調(diào)或終止T細(xì)胞活化

ITIM（免疫受體酪氨酸抑制基序）負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答免疫基因轉(zhuǎn)錄激活Zap-70,SykSHP-1/2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP激活性受體抑制性受體磷酸化去磷酸化

抑制ITAM和ITIM是免疫細(xì)胞中免疫激活和免疫抑制的重要基序ITAM：免疫受體酪氨酸激活基序ITIM：免疫受體酪氨酸抑制基序PTK：蛋白酪氨酸激酶PTP：蛋白酪氨酸磷酸酶CTLA-4的免疫抑制作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7抑制T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)PD-1(Programmeddeath-1)配體為PD-L1和PD-L2表達(dá)于活化的T細(xì)胞及其他細(xì)胞類(lèi)型

抑制免疫應(yīng)答，參與外周免疫耐受的形成TheB7-CD28familiesofcostimulatorsandinhibitoryreceptorsT細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞成熟場(chǎng)所：胸腺1、免疫器官T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中的核心事件功能性TCR的表達(dá)自身MHC限制自身免疫耐受的形成根據(jù)CD4和CD8的表達(dá)

雙陰性階段(CD4-CD8-)

雙陽(yáng)性階段(CD4+CD8+)

單陽(yáng)性階段

CD4+CD8+胸腺中T細(xì)胞的分化階段雙陰性胸腺細(xì)胞雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞單陽(yáng)性胸腺細(xì)胞β鏈基因開(kāi)始重排鏈基因發(fā)生重排開(kāi)始表達(dá)有功能性TCR陽(yáng)性選擇陰性選擇CD4+CD8+

雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞:TobeCD4orCD8?T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的選擇過(guò)程

陽(yáng)性選擇雙陽(yáng)性階段選擇與自身MHC能有效結(jié)合的單陽(yáng)性細(xì)胞

陰性選擇單陽(yáng)性階段清除與自身抗原肽-MHC復(fù)合物有高親和力的T細(xì)胞獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制意義：保證只有表達(dá)有用的特異性受體的T細(xì)胞才能發(fā)育成熟，進(jìn)入外周免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫功能T細(xì)胞亞群T細(xì)胞亞群分類(lèi)T細(xì)胞和

T細(xì)胞初始T細(xì)胞（Na?veTcells）效應(yīng)T細(xì)胞（EffectorTcells）記憶T細(xì)胞（MemoryTcells）CD4+T細(xì)胞和

CD8+T細(xì)胞輔助性CD4+T細(xì)胞（Thelper,Th)

細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞(CytotoxicTcells,CTLs)

調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞(RegulatoryTcells,

Tregs)T細(xì)胞和T細(xì)胞T細(xì)胞

TCR缺乏多樣性，無(wú)MHC限制性，識(shí)別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分大多數(shù)為CD4-CD8-

主要分布于皮膚和黏膜組織具有抗感染和抗腫瘤作用，以及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)根據(jù)表達(dá)TCR雙鏈的類(lèi)型根據(jù)所處的活化階段

初始T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞

從未接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞;CD45RA+CD62Lhi，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)主要功能為識(shí)別抗原最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞初始T細(xì)胞

存活期短，抗原清除后死亡CD44hi和CD45RO

主要向外周炎癥部位或某些器官組織遷移活化的T細(xì)胞，行使效應(yīng)功能，清除外來(lái)抗原效應(yīng)T細(xì)胞存活期長(zhǎng)，抗原清除了仍然能持續(xù)存在表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受相同刺激后可迅速活化根據(jù)歸巢特性和效應(yīng)功能

中樞性記憶T細(xì)胞：CCR7+效應(yīng)性記憶T細(xì)胞：CCR7-記憶性T細(xì)胞TCMTEMMatureDc>90%died(AICD)Na?veTEffectorTMemoryTTeffectormemoryTcentrolmemorypMHCcostimulationcytokinesCD45RA+CCR7+CD62L+CD27+CD45RA–CCR7–CD62L–CD27–CD45RA–/CD45RO+CCR7–CD62L–CD27–short-termactivationTh1/Th2cytokinesperforin,IFN-CD45RA–/CD45RO+CCR7+CD62L+CD27+delayedactivationskin&lymphnodesIL-2,IL-10Phenotypesofhumanna?ve,effectorandmemoryTcells

免疫記憶功效

表面標(biāo)志定居部位TEM

保護(hù)性記憶速發(fā)性效應(yīng)

CD45RO+

外周炎癥組織

CD27-CCR7－CD62L-TCM

中樞性記憶分化成效應(yīng)

CD45RO+

外周淋巴器官

細(xì)胞

CD27+CCR7+CD62L+效應(yīng)性記憶T細(xì)胞(TEM)與中樞性記憶T細(xì)胞(TCM)

病原體感染后保護(hù)性免疫的持續(xù)時(shí)間：麻疹：65年；黃熱?。?5年。天花疫苗接種后保護(hù)性免疫的持續(xù)時(shí)間：特異性記憶B細(xì)胞：60年；特異性記憶T細(xì)胞：75年（部分個(gè)體）。初始、效應(yīng)、記憶T細(xì)胞的比較T細(xì)胞活化過(guò)程中表面標(biāo)志的變化CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞根據(jù)T細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子CD8+CTLCD8+Tcell:peptide+MHCclassICD4+Tcell:peptide+MHCclassIITh1cellsTh2cellsTh17cellsTfhcellsTregcellsCD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞根據(jù)T細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子CD4+Tcell:peptide+MHCclassIICD8+Tcell:peptide+MHCclassICD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

高表達(dá)CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3

負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)自身免疫耐受分類(lèi)

自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞直接從胸腺中分化而來(lái)占外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10%

適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)自初始CD4+T細(xì)胞在外周由抗原或其他因素（TGF-)誘導(dǎo)產(chǎn)生自然Treg適應(yīng)性Treg

其他CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（不表達(dá)Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF-αβT細(xì)胞與γδT細(xì)胞的比較CD4+輔助性T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比較T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的活化T細(xì)胞特異活化的第一步需要APC提呈抗原肽-MHC復(fù)合物抗原特異性和MHC限制性抗原識(shí)別T細(xì)胞活化需要APC專(zhuān)職APC

DCMB細(xì)胞唯一能夠激活初始T細(xì)胞（病毒和腫瘤抗原）顆粒性抗原（細(xì)菌）TD抗原誘導(dǎo)的抗體免疫

非特異性結(jié)合表面粘附分子與APC表面相應(yīng)配體結(jié)合可逆而短暫特異性結(jié)合TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合物免疫突觸(Immunologicalsynapse)APC和T細(xì)胞相互作用1、T細(xì)胞與APC非特異結(jié)合2、T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合

APC與T細(xì)胞的相互作用T細(xì)胞上的LFA-1和CD2分別與APC表面的ICAM-1、LFA-3結(jié)合，使得TCR與MHC-肽接近。如TCR不能識(shí)別MHC-肽，T細(xì)胞與APC分離。T細(xì)胞上的LFA-1和CD2分別與APC表面的ICAM-1、LFA-3結(jié)合，使得TCR與MHC-肽接近。如TCR不能識(shí)別MHC-肽，T細(xì)胞與APC分離。

其他細(xì)胞因子（第三信號(hào)）決定T細(xì)胞應(yīng)答的性質(zhì)或強(qiáng)度

第一信號(hào)TCR特異性識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物