擬膽堿抗膽堿藥擬腎上腺素

擬膽堿抗膽堿藥擬腎上腺素1第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日乙酰膽堿（ACh）的合成和代謝AChEReceptorE2第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌（胃酸分泌增多、中樞興奮）治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2CNS較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢（心臟抑制）有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加(平滑肌收縮、腺體分泌增加、瞳孔縮小、血管平滑肌松弛)治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌3第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日擬膽堿藥

1）M、N受體激動藥:ACh、卡巴膽堿2）M受體激動藥:

毛果蕓香堿、氯貝膽堿

3）N受體激動藥：煙堿（尼古?。?/p>

易逆性抗ChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗ChE藥：敵敵畏、敵百蟲、沙林（有機(jī)磷酸酯類）馬拉硫磷1.膽堿受體激動藥2.抗膽堿酯酶藥第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日ACh的結(jié)構(gòu)修飾P117季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：

“五原子規(guī)則”，–(H-C-C-O-C-C-N)-，才能獲得最大擬膽堿活性.乙酰氧基：易于水解。增加位阻，活性增加；氨甲?；篘H2給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日SAR①②③②’α－對N樣作用影響大②’’β－對M樣作用影響大αβ①’6第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日氯貝膽堿（BethanecholChloride）P116

結(jié)構(gòu)特點：S（+）＞R（-）氨基甲酸酯，β-甲基作用特點：不易被膽堿酯酶水解，作用時間較ACh長。對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響應(yīng)用：主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。*7第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日從云香科植物毛果云香葉子中分離出的一種生物堿。又名匹魯卡品。與ACh的SAR不同的是沒有陽離子頭，但在體內(nèi)仍然以季胺正離子為活性形式。在體內(nèi)水解開環(huán)失活;差向異構(gòu)失活。用途：為M膽堿受體激動劑——縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用。治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）由于在眼部的生物利用度較低，因此，開環(huán)產(chǎn)物酯化，前藥，在眼內(nèi)組織酯酶的作用下，可定量轉(zhuǎn)化成原藥。硝酸毛果云香堿P116第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日乙酰膽堿酯酶抑制劑P118

抑制AChE將導(dǎo)致ACh的積聚延長并增強(qiáng)ACh的作用間接擬膽堿藥治療重癥肌無力和青光眼新近用于抗老年性癡呆目前對M膽堿受體激動劑的設(shè)計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD是老年性癡呆的主要原因。9第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日ACh與AChE的作用10第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑見后11第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

酰化酶水解過程非常緩慢在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機(jī)磷毒劑使體內(nèi)ACh濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑12第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日軍用毒氣_神經(jīng)毒劑塔崩——最早的神經(jīng)性毒劑的一種。沙林——一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導(dǎo)致一名成人很快死亡。梭曼——最難防治的毒劑引起中樞和外周膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能嚴(yán)重紊亂。因其毒性強(qiáng)、作用快，能通過皮膚、粘膜、胃腸道及肺等途徑吸收引起全身中毒純凈的梭曼為無色液體，有微弱的水果香味，工業(yè)品呈黃色，有樟腦味。揮發(fā)度適中。13第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日毒扁豆堿P118西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿臨床上第一個抗AChE藥在眼科使用多年，治青光眼因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過BBB，發(fā)揮中樞擬膽堿作用不具季銨離子，脂溶性較大急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑.特征就是眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶來損害，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、視野縮小、視力減退，失明只是時間的遲早而已，在急性發(fā)作期24-48h即可完全失明。14第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日溴新斯的明NeostigmineBromideP1183部分構(gòu)成：

酯：堿水解，腸道破壞，口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量.可逆性膽堿酯酶抑制劑。用途：

1.

口服，用于重癥肌無力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。

2.副作用可用阿托品對抗季銨堿陽離子氨基甲酸酯芳香環(huán)15第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日新斯的明作用特點AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?/p>

–由于N上孤電子對，復(fù)能需要幾分鐘而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。

導(dǎo)致ACh的積聚，延長并增強(qiáng)了ACh的作用16第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日M

膽堿受體拮抗劑：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等消化性潰瘍散瞳內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑：六甲溴銨

–

心血管藥物神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑

–肌松藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：氯筒箭毒堿，泮庫溴銨抗膽堿藥第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日硫酸阿托品P119

AtropineSulfate歷史悠久的藥物（毒物）

–顛茄–曼陀羅–莨菪（天仙子）?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)123456*化學(xué)名：（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物18第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特點：莨菪烷（Tropane）骨架：莨菪醇（托品）（endo)3個手性碳:C1、C3和C5

內(nèi)消旋而無旋光性莨菪酸（托品酸，Tropicacid）：α-羥甲基苯乙酸：1個手性中心天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型，毒性活性都大

莨菪堿：（-）-莨菪堿（天仙子胺）即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯臨床用外消旋體（+）Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿19第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)：

1.堿性?:叔胺,Kb=4.5×10-5，pKa(HB+)9.8，水溶液可使酚酞呈紅色

2.水解性:

酯鍵，弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定；堿性時易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。（pH3.5~4.0最穩(wěn)定）

3.鑒別反應(yīng)

Vitali反應(yīng);KCrO4氧化;生物堿顯色劑莨菪酸特征反應(yīng)20第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日

Vitali反應(yīng)（莨菪酸的特征反應(yīng)）初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失作用：散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛、有機(jī)磷（AChEI）中毒等不良反應(yīng)：多。便秘、排尿困難、口眼干、面部潮紅、視力模糊、心率加快、心悸21第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日類似物氫溴酸東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿氧橋→親脂性↑→中樞作用↑羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用

東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿22第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日藥效基本結(jié)構(gòu)23第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系p122氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．R1和R2部分為較大基團(tuán)：通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙ACh與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。24第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日2．大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。

R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時抗膽堿作用強(qiáng)3.大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵-COO-，但X酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。如鹽酸苯海索（TrihexyphenidylHydrochloride，又名安坦）25第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。

它們本身為N+或與酸成鹽后形成N+

，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。

N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好26第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日5．環(huán)取代基到N之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，否則活性降低或消失。

M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。27第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日右旋氯筒箭毒堿P123

第一個非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等，因麻痹呼吸肌的危險，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)，應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用28第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。環(huán)A和環(huán)D，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1′-[3a，17b-雙-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物泮庫溴銨29第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日擬腎上腺素藥P124證明腎上腺提取物有升壓作用

–1895Oliver

將活性成分命名為腎上腺素，并合成

–1899Abel,Stolz交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)30第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日通過興奮交感神經(jīng)發(fā)揮作用的藥物（交感神經(jīng)藥)

擬交感胺、兒茶酚胺工具藥：Ne、Ad和iso31第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日腎上腺素受體激動劑的用途

激動劑藥物用途興奮α1

受體升高血壓、抗休克興奮中樞α1

受體降血壓興奮β1

受體強(qiáng)心、抗休克興奮β2受體平喘、改善微循環(huán)、防止早產(chǎn)、舒張骨骼肌血管、冠狀血管32第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日相似的擬腎上腺素藥

p77去氧腎上腺素（α）甲氧明（α1）多巴胺（α、β）多巴酚丁胺（β1）沙丁胺醇（β2）去甲腎上腺素（α）間羥胺（α）異丙腎上腺素(β）腎上腺素（α、β）麻黃堿（α、β）第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日SARp126β-苯乙胺醇的結(jié)構(gòu)骨架2C：碳鏈增長或縮短均使作用↓βC：天然和合成藥物均以R構(gòu)型為活性體αC：氨基α-碳引入甲基——苯異丙胺類。中樞興奮作用↑立體阻礙阻礙MAO對氨基的氧化，使作用時間延長苯環(huán)上酚羥基作用↑，尤3,4-diOH，活性↑，其中3-OH較重要，4-OH較弱；其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保留，中樞興奮作用↓N-取代基，體積↑，對β受體的選擇性↑

eg：去甲Adiso沙丁胺醇34第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日主要藥物腎上腺素鹽酸麻黃堿

沙丁胺醇35第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日腎上腺素AdrenalineP124化學(xué)名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚結(jié)構(gòu)特點：diφ-OH，苯乙胺，手性碳

R構(gòu)型Ad為左旋體，活性比右旋體約強(qiáng)12倍

–消旋體的活性只有左旋體的一半光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合36第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)：

1.酸堿性：礦酸和強(qiáng)堿易溶、氨液和碳酸堿中不溶；中性堿性水液不穩(wěn)定

2.消旋化：速度與pH有關(guān)酸堿性還原性消旋化37第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日消旋化而致活性降低在pH4以下，速度較快水溶液應(yīng)注意控制pH38第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日3.還原性：鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑，使氧化變質(zhì)成紅色的腎上腺素紅

–日光、熱及微量金屬離子能加速氧化水溶液露置空氣及日光中，會氧化變色

–加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化

–

儲藏時應(yīng)避光并避免與空氣接觸39第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日代謝:作用：同時具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙齦出血與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血40第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochlorideP124

化學(xué)名:（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點:2個手性中心，4個異構(gòu)體性質(zhì)：

（1）游離堿堿性較強(qiáng)

（2）不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，性質(zhì)較穩(wěn)定

（3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》41第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日均具腎上腺素作用，但強(qiáng)度不同