GMP附錄生物制品

1與98版比較生物制品98版10版條款3957字?jǐn)?shù)24244507術(shù)語無新增2條術(shù)語總體比較重點強調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，強化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細(xì)胞庫系統(tǒng)的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求。2第一章范圍第一條（新增條款）生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：（一）微生物和細(xì)胞培養(yǎng)，包括DNA重組或雜交瘤技術(shù)；（二）生物組織提??；（三）通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。3第二條（新增條款）本附錄所指生物制品包括：細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。4第三條（新增條款）生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國家相關(guān)規(guī)定。5第二章原則第四條（新增條款）生物制品具有以下特殊性，應(yīng)當(dāng)對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗進行特殊控制：（一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基。（二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測定具有更大的可變性。（三）為提高產(chǎn)品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。6第三章人員第五條從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)知識和安全防護要求的培訓(xùn)。7第六條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。8第七條應(yīng)當(dāng)對所生產(chǎn)品種的生物安全進行評估，根據(jù)評估結(jié)果，對生產(chǎn)、維修、檢驗、動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗，并定期體檢。完善條款：提出了對所生產(chǎn)品種的生物安全進行評估的要求9第八條患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或質(zhì)量檢驗。未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進入生產(chǎn)操作區(qū)。完善條款：強調(diào)了生產(chǎn)操作區(qū)的管理要求，提出“未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進入生產(chǎn)操作區(qū)”。10第九條（新增條款）從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查。11第十條生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，員工不得從接觸活有機體或動物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機體的區(qū)域中去。調(diào)整條款：將“活微生物”調(diào)整為“活有機體”。12第十一條從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。完善條款：更加明確了生產(chǎn)操作的人員和動物飼養(yǎng)人員各自的職能，強調(diào)了兩者不得兼任。13第四章廠房與設(shè)備第十二條生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)施不應(yīng)對原料、中間體和成品造成污染。完善條款：規(guī)范了生物制品生產(chǎn)環(huán)境，更加強調(diào)了廠房與設(shè)施不應(yīng)對原料、中間體和成品造成污染。14第十三條生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。調(diào)整條款：將98版的“高危致病因子”調(diào)整為“高危因子”。15第十四條生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行：16潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B級背景下的局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝10版1798版潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例100級灌裝前不經(jīng)除菌過濾的的制品配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等10，000級灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等100，000級原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的清洗等；口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝18第十五條在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。新增條款：強調(diào)了在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施。19第十六條滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施，必要時應(yīng)當(dāng)進行滅菌和清洗。20第十七條卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。完善條款：提出了生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用的要求。21第十八條致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。調(diào)整條款：將98版的“芽胞菌”調(diào)整為“致病性芽胞菌”。22第十九條其它種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。完善條款：將98版的“孢子形成體”替換為除致病性芽胞菌以外的“其它種類芽孢菌產(chǎn)品”。擴大了其生產(chǎn)范圍。23第二十條使用密閉系統(tǒng)進行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。24第二十一條無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專門的區(qū)域內(nèi)進行，并保持相對負(fù)壓；采用無菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對正壓的潔凈區(qū)。完善條款：增加了無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)和無菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜的壓差要求。25第二十二條有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。26第二十三條用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。完善條款：提出了“清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證”的要求。27第二十四條（新增條款）用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠防止培養(yǎng)物受到外源污染。28第二十五條管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗證。完善條款：對管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器的清潔和滅菌系統(tǒng)提出了新的要求，對更加完善了對呼吸過濾器的管理。29第二十六條（新增條款）應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風(fēng)險。30第二十七條生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。調(diào)整條款：將98版的“污染原體的物品”調(diào)整為“被病原體污染的物品”。31第二十八條（新增條款）在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。32第二十九條（新增條款）潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。33第五章動物房及相關(guān)事項第三十條用于生物制品生產(chǎn)的動物房、質(zhì)量檢定動物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開。動物房的設(shè)計、建造及動物飼養(yǎng)管理要求等，應(yīng)當(dāng)符合實驗動物管理的相關(guān)規(guī)定。完善條款：本條強調(diào)了“動物房的設(shè)計、建造”也應(yīng)遵循相應(yīng)的管理規(guī)定。34第三十一條（新增條款）應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)及檢驗用動物的健康狀況進行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物健康情況等。35第三十二條（新增條款）生產(chǎn)和檢定用動物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。36第六章生產(chǎn)管理第三十三條（新增條款）當(dāng)原輔料的檢驗周期較長時，允許檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時，成品才能放行。37第三十四條生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫系統(tǒng)（原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫）。細(xì)胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。完善條款：提出了細(xì)胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定的依據(jù)。38第三十五條生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。完善條款：提出了菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定的依據(jù)。39第三十六條（新增條款）應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫的適用性。種子批和細(xì)胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險。40第三十七條（新增條款）種子批或細(xì)胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。41第三十八條（新增條款）應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫，以保護種子批、細(xì)胞庫以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。42第三十九條在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進行種子批和細(xì)胞庫操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫。43第四十條（新增條款）種子批與細(xì)胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫存臺帳應(yīng)當(dāng)長期保存。44第四十一條（新增條款）不同種子批或細(xì)胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。45第四十二條（新增條款）在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應(yīng)當(dāng)一致；主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的儲存條件應(yīng)當(dāng)一致。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。46第四十三條應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對生物制品分批并編制批號。47第四十四條（新增條款）應(yīng)當(dāng)進行培養(yǎng)基適用性檢查試驗。培養(yǎng)基中不得添加未經(jīng)批準(zhǔn)的物質(zhì)。48第四十五條（新增條款）向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確，并在嚴(yán)格控制的條件下進行，確保不發(fā)生污染和差錯。49第四十六條（新增條款）應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴散。50第四十七條（新增條款）培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反應(yīng)罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。51第四十八條（新增條款）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理，操作過程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。52第四十九條使用二類以上病原體進行生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。調(diào)整條款：將98版的“排出污物”修改為“產(chǎn)生的污物和可疑污染物品”。53第五十條（新增條款）不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用專用的層析分離柱。不同批次之間，應(yīng)當(dāng)對層析分離柱進行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析分離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。54第五十一條（新增條款）對用于實驗取樣、檢測或日常監(jiān)測（如空氣采樣器）的用具和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險程度對用具或設(shè)備進行評估，必要時做到專物專區(qū)專用。55第七章質(zhì)量管理第五十二條應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》或國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進行檢定。完善條款：將生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品檢定的依據(jù)修改為《中華人民共和國藥典》。56第五十三條（新增條款）中間產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗周期較長時，可先進行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。57第五十四條（新增條款）必要時