抗精神病藥物的安全性

抗精神病藥物的安全性第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗精神病藥物的安全性譚立文博士2003-11-28第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日精神病前期 精神病期 恢復(fù)期/殘留期前驅(qū)癥狀 急性精神病 殘留癥狀P.Mogary.1997全病程的概念第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日理想的抗精神病藥物無副作用一種劑量防止復(fù)發(fā)迅速而全面的改善精神癥狀第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫達(dá)嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奧氮平++低±0~±思瑞康±低+00=缺乏;±=最小;+=輕度;++=中度;+++=重度

低血壓鎮(zhèn)靜體重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++++~++++++~+++~+++±典型與非典型抗精神病藥不良反應(yīng)的比較第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用體位性低血壓癲癇鎮(zhèn)靜作用轉(zhuǎn)氨酶升高催乳素相關(guān)不良反應(yīng)血液學(xué):粒缺等血栓栓塞2體重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2H?ggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T間期延長(zhǎng)抗精神病藥物的副作用第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日

藥物不良反應(yīng)的類型(1)不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物藥理作用的延伸；與劑量正相關(guān)；可預(yù)測(cè)；可預(yù)防；發(fā)生率高，死亡率低第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日

不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物藥理作用無明顯關(guān)系；與劑量大小無關(guān)；難預(yù)測(cè)；難預(yù)防（注意詢問家族史、過敏史、用藥史有助于預(yù)防）；發(fā)生率低，死亡率高。

藥物不良反應(yīng)的類型(2)第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類可危及生命的不良反應(yīng)粒缺猝死心血管不良反應(yīng)糖尿病酮癥酸中毒可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：有生育要求的女性患者糖尿病第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類一般不良反應(yīng)：影響生活質(zhì)量及依從性鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：其他患者第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日粒缺猝死心血管不良反應(yīng)可危及生命的不良反應(yīng)第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日粒缺１、氯氮平粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：1－2%前６個(gè)月危險(xiǎn)性最大 與氯氮平的劑量無關(guān)，發(fā)生速度很快死亡率：1/10,000２、第一代藥物及其他第二代藥物血液學(xué)危險(xiǎn)發(fā)生率：1/1500－2500Meltzer等，2000第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日氯氮平所致白細(xì)胞下降金衛(wèi)東等薈萃分析維思通與其它抗精神病藥物比較的17項(xiàng)研究(其中11項(xiàng)對(duì)照藥物為氯氮平)發(fā)現(xiàn)＊:

白細(xì)胞下降的例:氯氮平: 6.7%維思通: 0.3%處理：常規(guī)要求前6個(gè)月每周查血一次＊金衛(wèi)東等，山東精神醫(yī)學(xué)，2001,Vol.14,No.2,78-83第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日猝死華于靜(蘇州廣濟(jì))：8例，25~175mg/d，平均150mg/d，25~69歲董淑杰(黑龍江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，數(shù)小時(shí)~1天，突昏迷，心率快，死亡傅金國(guó)(萬縣)：男女各1，23/53歲，5天后2月后突倒地死亡葉杰華：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾聲，晨5時(shí)突死亡，窒息？張成華：男40/57，125~375mg/d，突呼吸困難，死亡于宏偉(泰安復(fù)退)：男1女1，35/27歲，300~350mg/d，心跳驟停蘭勝作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孫希昌(吉林六院)：2例，400~450mg/d，嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、心率快、昏迷、死亡第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日研究例數(shù):維思通組135例;氯氮平152例方法:服藥后1,2,4,8周進(jìn)行EKG監(jiān)測(cè)結(jié)果:維思通對(duì)EKG的影響明顯低于氯氮平:竇速:維思通5.88%;氯氮平43.75%T波改變:維思通1.48%;氯氮平11.84%總的異常例次:維思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%)-孟慶珍著對(duì)心電圖的影響第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)糖尿病可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日TD發(fā)生率

1年中TD發(fā)生率

(%)Meanage40yearsCsernanskyJG,etal.NEnglJMed2002;346:16–22維思通與氟哌啶醇第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日安全性－肝功能

病患比例 GOT/GPTstatus 9.4% >90IU/L 2.1% >200IU/L 0.2% >400IU/L a.至峰值的平均時(shí)間為28天1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-167 4.Tollefson,AmJPsychiatry1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology1996;14:111-123 5.Beasley,JClinPsychiatry1997;58(suppl10):13-173.Beasley,EurNeuropsychopharmacol.Inpress 6.喹硫平II期臨床報(bào)告奧氮平治療期間出現(xiàn)暫時(shí)性的肝轉(zhuǎn)酶(GOT/GPT)上升1－5，a的比例(N=2075)喹硫平治療期間出現(xiàn)暫時(shí)性的肝轉(zhuǎn)酶(sGPT/ALT)上升的比例610.5%第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日誘發(fā)癲癇１、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奧蘭扎平、色汀度與安慰劑相似CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日精神分裂癥患者體重增加

可能產(chǎn)生的后果導(dǎo)致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌癥的危險(xiǎn)性造成心理社會(huì)負(fù)擔(dān)影響治療依從性增加患糖尿病的危險(xiǎn)性第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗精神病藥物所導(dǎo)致的體重增加P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:AllisonDBetal,CINP.1998.AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.WeightGain(kg)治療10周時(shí)體重增加的薈萃分析–101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一項(xiàng)匯集80個(gè)研究、30000患者的薈萃分析結(jié)果第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日１、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān)２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪輕度：奧蘭扎平、喹硫平 幾無：氯氮平３、治療期間月經(jīng)紊亂、性功能障礙與之有關(guān)高催乳素血癥：典型與非典型藥物第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日催乳素相關(guān)不良反應(yīng)催乳素水平升高與D2受體相關(guān),D2受體是典型與非典型抗精神病藥物的作用位點(diǎn)催乳素水平與臨床表現(xiàn)并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病藥物共同需要面對(duì)的問題所有第二代抗精神病藥物均可引起，如奧氮平*、奎硫平?、利培酮、氯氮平?、齊哌西酮§，利培酮相對(duì)更明顯可能與劑量相關(guān)*Olanzapine[packageinsert].Indianapolis,Ind:EliLillyandCompany;1999.?Quetiapine[packageinsert].Wilmington,Del:ZenecaPharmaceuticals;1997.?MillerDD.JClinPsychiatry.2000;61(suppl8):14-17.§Ziprasidone[packageinsert].NewYork,NY:Pfizer,Inc;2001.第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日特定情況下的可能原因狀態(tài) 可能原因

閉經(jīng)/

精神分裂癥未治療痛經(jīng)*?

懷孕

甲狀腺功能減退

口服避孕藥

體重減輕

應(yīng)激

絕經(jīng) 性功能障礙*?

精神分裂癥未治療

抽煙

物質(zhì)濫用

糖尿病

焦慮/抑郁 泌乳* 產(chǎn)后 Sources:*DicksonRA,GlazerWM.SchizophrRes.1999;35:S75-S86.?RakelRE.TextbookofFamilyPractice.4thed.Philadelphia,Pa:W.B.SaundersCompany;1990:1194,1531-1532.結(jié)合臨床情況考慮催乳素問題第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日有效處理催乳素升高引起的不良反應(yīng)詳細(xì)了解病史確定可能的誘發(fā)或風(fēng)險(xiǎn)因素根據(jù)患者情況，適當(dāng)降低劑量可以嘗試低劑量多巴胺激動(dòng)劑*或中藥等如小劑量溴隱亭，益母草、逍遙丸、烏雞白鳳丸及達(dá)營(yíng)丸等其他活血化瘀類中藥重新評(píng)估或換用其他抗精神病藥物

Source:*AmericanPsychiatricAssociation.Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry.1997;154(suppl4):1-63.第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日Patient10102030405060708090100050100150200250300350400450500550

Risperidone治療時(shí)間(days)催乳素水平(mcg/L)0催乳素水平維思通劑量

Cabergoline(.25mg)Cabergoline(2mg)Cabergoline(1mg)

LouiseG.Cohenetal.MGHCabergoline(卡麥角林)可有效治療催乳素升高第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日氯氮平引起血糖異常及糖尿病DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18發(fā)生率%追蹤5年觀察N＝8236.6%52.4%FBG140mg/dl糖尿病第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日糖尿病累積患病率-氯氮平(n=82)%糖尿病診斷率月份HendersonDC,etal.AmJPsych2000;157:975-81;

Henderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日奧氮平－誘發(fā)血糖異常DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18血糖異常發(fā)生率（FBG140mg/dl)N＝5233%1%奧氮平基線第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日

6.716? 4.023? 2.436*氯氮平 3.208? 2.603? 1.945?低效價(jià)抗精神病藥物 1.989? 1.638* 1.696?高效價(jià)抗精神病藥物

2.436? 2.546? 2.436?奧氮平 0.794 1.239 1.253利培酮8Months

6Months4Months

排除觀察前已患有糖尿病的患者，則正常人群OR值視為1MahmoudetalACNP2000.糖尿病相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)-與基線比*P<0.1;?P<0.05;?P<0.001.第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS一般不良反應(yīng):影響生活質(zhì)量及依從性第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜作用對(duì)患者的影響并非治療作用會(huì)掩蓋某些精神病癥狀但不能控制影響日常生活、工作、學(xué)習(xí)不能從事需警覺性工作使認(rèn)知功能惡化＊易跌倒，老年人尤甚＊Lantz,M,J.Geriatr.PsychiatryNeurol.9,107-119(1996)第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗精神病藥物H1受體結(jié)合率1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11H1受體親和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇維思通奮乃靜喹硫平氯丙嗪奧氮平氯氮平2.0H1受體的高親和力與嗜睡及體重增加有關(guān)第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜作用患者調(diào)研結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜作用是氯氮平及第一代抗精神病藥物最常見的不良反應(yīng)也是最影響患者日常生活的不良反應(yīng)重度：氯氮平中度：奧氮平，喹硫平幾無：利培酮過度鎮(zhèn)靜：造成病人社交退縮的重要原因維持治療期造成不依從的三大副作用之一第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日最影響患者日常生活的不良反應(yīng)是疲倦與嗜睡SingLee,ReportfromtheAsiamentalillnesspatientsurvey調(diào)查對(duì)象為服用傳統(tǒng)抗精神病藥物的患者，中國(guó)包括氯氮平最影響患者生活的三大副作用第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用的生化機(jī)制不同鎮(zhèn)靜作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT鎮(zhèn)靜作用對(duì)精神病性癥狀無根本治療作用鎮(zhèn)靜作用不是抗精神病藥物必備的作用鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日不同方式對(duì)全病程治療的影響強(qiáng)鎮(zhèn)靜性抗

精神病藥物

弱鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物＋鎮(zhèn)靜劑

鎮(zhèn)靜作用加抗精神病作用控制急性精神癥狀

鎮(zhèn)靜作用無法撤除隨時(shí)撤除鎮(zhèn)靜劑抗精神病藥物發(fā)揮作用乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，認(rèn)知功能受損，

認(rèn)知功能良好重返社會(huì)

X急性期過后第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗膽堿能作用抗膽堿能副反應(yīng)能夠損傷認(rèn)知功能 中樞抗膽堿能毒性能導(dǎo)致記憶及認(rèn)知受損，思維紊亂，譫妄，嗜睡及幻覺…這些癥狀更多見于用強(qiáng)抗膽堿能效果的治療中?！?/p>

——美國(guó)精神科學(xué)會(huì)治療指南，1997

中樞損害 外周損害

-記憶 -視物模糊

-學(xué)習(xí)能力-便秘

-譫妄 -口干

-尿潴留

第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-110.053432532000.0090.02010203040506070阿托品維思通氟哌啶醇喹硫平氯丙嗪氯氮平奧氮平Reference=200對(duì)M1受體的親和力抗精神病藥物M1受體結(jié)合率重度：氯氮平中度：奧氮平輕度：喹硫平幾無：利培酮第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日１、典型藥物EPS常見且較重：30%２、使用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生率與安慰劑相似：10%３、程度重度：氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪