產ESBLs腸桿菌科細菌感染的治療課件

產ESBLs腸桿菌科細菌感染的治療

社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌>70%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.3醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012超廣譜-內酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是一類由質粒介導的2be類-內酰胺酶，能水解氧亞氨基-內酰胺抗生素，大多數(shù)能被-內酰胺酶抑制劑如克拉維酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等CommonESBLproducers:KlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon-typhoidalSalmonella(insomecountries)FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellasppPseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarerarein:GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong社區(qū)獲得感染ESBLs流行情況2002-2003年中國7個地區(qū)社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細菌產ESBLs

Asia-PacificRegion（SMART2007）大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P<0.001P=0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供15產ESBLs比例（Chinet監(jiān)測2005-2012）產ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產ESBLs菌株與不產ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLPooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]社區(qū)獲得（CA）產ESBLs大腸埃希菌尿路感染－危險因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151復雜性尿路感染尿路結石前列腺疾病最近一年發(fā)作3次以上尿路感染最近3個月應用抗菌藥物，尤其是β內酰胺類社區(qū)獲得性產ESBLs大腸埃希菌

菌血癥－危險因素(注重危險因素評估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年齡性別合并癥初始感染部位臨床表現(xiàn)長期的照顧機構22醫(yī)院獲得性產ESBLs細菌感染危險因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.23危險因素的陰性預測值更高產ESBLs菌株感染治療藥物治療藥物

碳青霉烯類

復合制劑

頭霉素類

氨基糖苷類

氟喹諾酮類

磷霉素

甘氨酰環(huán)類

（替加環(huán)素）

多粘菌素

呋喃妥因等也可取得臨床療效，但一般不作為首選。產ESBLs菌株亞胺培南MIC分布產ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯類12.9%(8of62)頭孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產ESBLs菌株感染的經驗性治療的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀的耐藥哨兵事件，是21世紀的MRSA%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）31TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

32酶抑制劑復合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他β-內酰胺/β-內酰胺酶復合制劑不推薦使用產ESBLs菌株感染－不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較β內酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導的AmpC酶（3-5%）不作為產ESBLs菌株嚴重感染病人治療的首選！

（近10%病人療效不佳）

CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469MIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L來自張菁教授抗菌藥物對產ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐藥36頭霉素類對ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達下降誘導或高產AmpC酶不建議作為產ESBL菌株感染一線治療可用于產ESBL細菌感染的降階梯治療

IntJAntimicrobAgents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412

產ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較氟喹諾酮類部分臨床研究證實環(huán)丙沙星治療產ESBLs菌株感染的有效性但產ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國臺灣，20%的產ESBL肺炎克雷伯菌對環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國，產ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34％肺克產ESBLs，其中僅42％對環(huán)丙沙星敏感尤其是中國大陸（產ESBLs菌株70%以上耐藥）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.產ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危險因素之一——廣譜頭孢菌素的治療BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581產ESBLs菌株血行感染：頭孢菌素的經驗性治療療效判斷——與MIC的相關性BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Susceptible：MIC<=8ug/mlMICs<=2ug/ml療效明顯優(yōu)于MICs>=8ug/ml折點？腸桿菌科對頭孢類,氨曲南

新折點(MICμg/ml)*AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin≤816≥32≤12≥4Cefotaxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftizoxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftriaxone≤816-32≥64≤12≥4Ceftazidime≤816≥32≤48≥16Aztreonam≤816≥32≤48≥16

CLSIM100-S20.Table2A.*CLSI還改寫了紙片擴散法的折點評估了但不需要修改折點的藥物頭孢吡肟頭孢呋辛Cefamandole頭孢孟多

Cefonicid頭孢尼西

許多第三、四代頭孢菌素Moxalactam拉氧頭孢未被重新評估的折點CLSI與EUCAST也不一致標準2010CTXFEPCAZATMEUCASTS

≤

1S

≤

1S

≤

1S

≤

1R

>

2R

>

4R

>

4R

>4CLSIS

≤

1S

≤

8S

≤

4S

≤

4R

≥

4R

≥

32R

≥

16R

≥

16產ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較頭孢吡肟

體外往往敏感，但是多個回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為23–83%,尤其當產ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一項隨機單盲多中心試驗顯示，亞胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明顯由于頭孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治療ICU患者的院內肺炎加大劑量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效頭孢吡肟并不是治療產ESBLs腸桿菌科細菌感染的最佳選擇，尤其是嚴重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469產ESBLs菌株感染臨床決策1.

注重ESBLs危險因素的評估；2.選擇藥物時結合病情嚴重程度進行選擇（分層）；3、使用合適劑量（選擇復合制劑時，劑量應加大)。ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危險因素和預后西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人產ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險因素的多變量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.影響預后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.CritCareMed,2013;41(2):580-6372012嚴重膿毒血癥和感染性休克指南

→2004，2008年指南基礎上修訂膿毒癥指南病情嚴重程度分級sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復蘇不能改善的持續(xù)低血壓52Sepsis診斷依據(jù)一般變量體溫>38.3或<36心率>90氣急精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡（>20ml/kg/24h）無糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎癥變量WBC增多或減少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚細胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流動力學變量低動脈壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障礙變量低氧血癥PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液體復蘇后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能異常（INR>1.5或APTT>60s腸梗阻（無腸鳴音）血小板減少（<100000/ul）高膽紅素血癥（TB>70umol/L）組織灌注變量高乳酸血癥（>1mmol/L）毛細血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis定義：sepsis導致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導致）Sepsis導致的低血壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復蘇后尿量<0.5ml/kg/h急性肺損傷（無肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺損傷（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.554重癥膿毒癥及膿毒性休克severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復蘇不能改善的持續(xù)低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI56重癥肺炎的診斷依據(jù)意識障礙呼吸頻率≥30次/分少尿，尿量<20ml/h或<80ml/4h或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療動脈收縮壓<90mmHgPaO2<60mmHg，PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療醫(yī)`學教育網整理X射線胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院48小時內病變擴大>50%并發(fā)膿毒性休克呼吸衰竭：動脈血氣分析PaO2<60mmHg，PaCO2>50mmHg，PaO2/FiO2<300消化道出血、抽搐、肺外感染（包括敗血癥）、休克及彌漫性血管內凝根據(jù)病情分層治療

國內ESBLs菌株感染治療1.

嚴重感染的病人：碳青霉烯類；2.輕中度的感染：可選擇復合制劑（舒普深等），應用時劑量應加大；療效不佳時可改碳青霉烯類；3.頭霉素也可應用，但耐藥比國外嚴重；4.環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。臨