骨質疏松唑來膦酸安全性o課件

唑來膦酸安全性解讀

骨質疏松癥正常CourtesyDr.A.Boyde骨質疏松嚴重骨質疏松

骨質疏松主要危險因素生活飲食因素低鈣及高蛋白攝入酒精中毒肝病吸煙、咖啡因等活動減少/不良生活習慣內分泌因素雌激素缺乏（絕經）雄激素減少降鈣素缺乏年齡老化骨質疏松藥物激素皮質醇抗驚厥藥等VitD鈣吸收異常飲食缺乏VitD缺乏陽光日曬等性別、種族、遺傳女性多于男性白種人較多發(fā)腎功能減弱高鈣尿慢性腎功能減退等消化系統(tǒng)等功能的減退核心研究N=7,736安慰劑N=3,876唑來膦酸N=3,889延伸研究中隨機分組N=1,233HORIZON-PFT核心研究(3年)延伸研究(3年)為保持盲態(tài)1,221名患者接受唑來膦酸治療(隨訪<3年)P3Z3唑來膦酸N=617Z6安慰劑N=616Z3P31.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.HORIZON-PFT：核心實驗與延伸試驗1為什么密固達一年一針就可提供全年骨保護？獨特雙氮結構使唑來膦酸與骨礦鹽具有強大結合力，從而具有更長作用周期:BP被破骨細胞吸收的藥物通過循環(huán)后再吸附作用BP局部低脫離BP迅速吸收注射后12個月內組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物BPBPBP高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨組織表面R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25患者滴注密固達后一年內療效如何監(jiān)測？9唑來膦酸降低平均血漿β-CTX水平ZOLn=257237201136191190174PBOn=260248214156196197170ZOL5mgPlacebo絕經前水平范圍月0.20.00.60.70.81.0平均血漿β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4一年劑量AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

1、一過性反應情況

2、高齡與合并癥情況

3、心臟與腎臟安全性

4、骨組織安全性

密固達安全性P-C-P鍵可以完全抵抗酶的水解，剩余的2mg藥物(約39%)在24小時內通過腎臟以原型排出體外61%的藥物,即3mg立即被骨組織攝取5mg/y劑量血液骨組織61%3mg39%24小時內通過腎臟排出2mg1,2唑來膦酸(密固達)5mgIV:100%

生物利用度當給予密固達5mg時,100%藥物即5mg進入血液循環(huán)系統(tǒng)，在注射結束時即達到血藥濃度峰值，此后快速下降使用14C標記的人體藥代動力學試驗密固達藥代動力學Aclasta?SmPC;2)Fosamax?weeklytabletsSmPC;3)Fosavance?tabletsSmPC;4)Actonel?weeklytabletsSmPC;5)Bonviva?tabletsSmPC急性一過性反應發(fā)生機制1.MasarachiaetalBone1996;19:2812.CoxonetalBone2008;42:848HMG-CoA3-羥-3甲戊二酰輔酶A甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基焦磷酸（GGPP）＋含氮BP*激活的γδT細胞TNF-αIFN-γIL-6急性期反應含氮雙膦酸鹽作用機制急性一過性反應發(fā)生機制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮雙膦酸鹽包括：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來膦酸鹽0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863給藥后時間(小時)口表測量平均體溫變化(±SEM)(°C

)唑來膦酸&撲熱息痛唑來膦酸&布洛芬唑來膦酸&安慰劑安慰劑&安慰劑Design:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.

Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusionOTC解熱鎮(zhèn)痛藥可以有效緩解用藥后一過性癥狀0246810121416給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關節(jié)痛123123123123123發(fā)生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰劑組1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.再次給予密固達(唑來膦酸)時一過性癥狀發(fā)生率顯著降低

HORIZON-RFT為期3年，隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究2127例50歲以上男性或女性患者，148臨床研究中心,23國家基線人群平均年齡75歲包括有以下病史的患者：高血壓冠心病骨關節(jié)炎卒中史抑郁癥糖尿病快速性心律失常18唑來膦酸循證醫(yī)學入組情況（高齡與合并癥）

用藥后一過性反應（發(fā)熱，肌痛），75歲以上患者組發(fā)生率略低于75歲以下患者組其他不良事件發(fā)生率75歲年齡組與75歲以下年齡組無顯著性差異唑來膦酸循證醫(yī)學入組情況（高齡與合并癥）

嚴重房顫不良事件的不平衡屬于偶然事件而并非藥物反應唑來膦酸組47/50(94%)房顫嚴重不良事件發(fā)生在給藥后的30天后（給藥２４小時后血藥濃度＜１％）第三次給藥后9-11天監(jiān)測559例患者ECG水平,未發(fā)現(xiàn)組間差異在密固達后續(xù)的試驗中未發(fā)現(xiàn)房顫不良事件與安慰劑組有差異21HORIZON-PFT研究中發(fā)生率房顫AE房顫SAE唑來膦酸組94例(2.4%)50例(1.3%)安慰劑組73例(1.9%)20例(0.5%)心臟安全性（房顫）HORIZON-PFT：核心實驗（0-3年）BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.22《原發(fā)性骨質疏松診治指南》2011目前為止，房顫嚴重不良事件與雙膦酸使用的關系是不明確的，因此，F(xiàn)DA不建議醫(yī)生及患者停止處方或使用雙膦酸藥物指南描述與FDA聲明分類Z6,n=613n(%)Z3P3,n=616n(%)P值心律失常嚴重不良反應20(3.3)11(1.8)0.11心房顫動嚴重不良反應12(2.0)7(1.1)0.26卒中相關不良反應26(4.2)19(3.1)0.29卒中嚴重不良反應19(3.1)9(1.5)0.06卒中嚴重不良反應除外短暫性腦缺血發(fā)作13(2.1)7(1.1)0.18卒中導致死亡4(0.7)0(0.0)0.06心肌梗死嚴重不良反應5(0.8)4(0.6)0.75高血壓48(7.8)93(15.1)0.0001心血管不良反應TIA=transientischaemicattack.BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸試驗1（3-6年）與基線水平比較Z6組血清肌酐水平增加>0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明顯增加(Z6vs.Z3n=18vs.n=4,P=0.002)大部分出現(xiàn)于輸注后9-11天全部是一過性并無腎臟累積損傷所有在輸注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年隨訪中接受了再次輸注(第4年和第5年)ConversionfactorforSCrfrommg/dLtoμmol/Lis88.4.

BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸試驗1（3-6年）雙膦酸鹽的腎臟安全性HORIZON-PFT延伸研究:安全性總結唑來膦酸持續(xù)用藥組與終止治療組安全性相當輸注后一過性癥狀發(fā)生率類似，低于核心研究結果ZOL治療心房纖顫的風險無明顯升高ZOL治療6年腎功能受損風險未見增加密固達治療后骨小梁結構得到保留HORIZON-PFT研究CT檢測骨結構結果ReckerRR,etal.J

Bone

MinerRes.

2008;23(1):6-16HORIZON-PFT：核心實驗（0-3年）骨組織安全性*Eventswereneweventsthatoccurredduringtheextensiontrial.?ResultsforthePivotalFractureTrialarefromasecondaryanalysisthatreviewedfracturerecordsandradiographs(whenavailable)fromallhipandfemurfracturestoidentifythosebelowthelessertrochanterandabovethedistalmetaphysealflareandtoassessatypicalfeatures.1.GrbicJT,etal.JADA.2008;139:32–40;2.BlackDM,etal.NEnglJMed.2010;362:1761–1771.3.BlackDM,etal.(inpress).PFT,1,2事件,n延伸試驗,*3

新發(fā)事件,nZ3

(N=3862)PBO

(N=3852)Z6

(N=613)Z3P3

(N=616)下頜骨壞死(ONJ)1110轉子下和股骨干骨折?3200無不典型股骨骨折或是髖部/膝部缺血性壞死的病例Z6組有一例ONJ報告，患者具有危險因素，經治療后痊愈HORIZON-PFT：核心實驗與延伸實驗1（0-6年）病例1

唑來磷酸5mg治療6年(Z6)病例2對照3年，唑來膦酸5mg治療3年(P3Z3)患者77歲老年婦女78歲老年女性合并癥/

合并用藥雙側膝部骨性關節(jié)炎,，吸煙多種藥物：鈣爾奇，水楊酸甲酯，

雙氯芬酸,，布洛芬，復合維生素，草藥等關節(jié)炎，終板上端壓縮性骨折，高血壓，干眼，胃食管返流癥，胃潰瘍，左踝活檢術多種藥物：雷諾昔芬，雌三醇，氟尿嘧啶，頭孢氨芐，蘭索拉唑，諾氟沙星，維拉帕米，氫氯化物,坎地沙坦西酯，倍他米松，美洛昔康之前雙磷酸鹽使用情況核心研究中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年無目前雙磷酸鹽使用情況延伸試驗中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年延伸試驗中接受每年一次唑來膦酸5mg治療3年臨床表現(xiàn)左側下頜骨死骨片，骨壞死，牙槽骨質丟失，無潰瘍,由于牙槽窩感染導致輕度牙感染治療及轉歸死骨切除清創(chuàng)術，骨髓抽吸減壓抗生素治療去除兩個部位的壞死骨抗生素治療6周后痊愈下頜骨壞死：(HORIZON-PFT延伸研究1)Dataonfile,Novartis.唑來膦酸（密固達）預處理方案1、用藥前需要與患者充分溝通可能發(fā)生的各種副反應，以免引起患者不必要的恐慌，老年人尤為重要。2、確保肌酐清除率