非營養(yǎng)物質(zhì)代謝課件

第十一章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝非營養(yǎng)性物質(zhì)定義：

既不是構(gòu)建組織細胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些對人體有一定的生物學效應或毒性作用，需經(jīng)過各種代謝后及時排出體外。

非營養(yǎng)性物質(zhì)分類：內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及對機體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。外源性物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中細菌作用的產(chǎn)物等。

第一節(jié)藥物在肝臟中的生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程。藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運。藥物的生物轉(zhuǎn)化過程稱為藥物代謝藥物的代謝和排泄合稱為消除。一、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述肝是非營養(yǎng)物質(zhì)進行生物轉(zhuǎn)化的主要器官藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系類型：第一相反應：非結(jié)合反應。氧化、還原、水解反應第二相反應：結(jié)合反應有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。有些質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應，才最終排出。參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類

酶類輔酶或結(jié)合物細胞內(nèi)定位

第一相反應氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細胞色素P450

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

胞液或線粒體還原酶類硝基還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽（GSH）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰CoA胞液?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)1.氧化反應（1）微粒體氧化酶系（單加氧酶系）：存在肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）催化的反應：NADPH+H+供電子，CytP450遞電子，O2

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O作用物單加氧酶系一、藥物代謝第一相反應

黃曲霉素B1本身沒有毒性，但經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用后轉(zhuǎn)變?yōu)?,3-環(huán)氧黃曲霉素，后者為強致癌物質(zhì)。（2）線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：黃素蛋白，催化胺類的氧化脫氨基反應。腸道腐敗作用產(chǎn)生的胺類主要由腸壁細胞和肝細胞線粒體單胺氧化酶系代謝。RCH2NH2+O2+H2O單胺氧化酶

RCHO+NH3

+H2O2（3）醇脫氫酶與醛脫氫酶系

存在部位：肝細胞胞液中CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質(zhì)過氧化和肝損傷。胞質(zhì)ADH催化的乙醇氧化體系：乙醇乙醛乙酸

微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）：乙醇-P450單加氧酶，需NADPH。

乙醇持續(xù)攝入誘導增加50%-100%。

乙醇乙醛（不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS酒精氧化大量飲酒會損傷肝臟：吸收的乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負擔。長期飲酒，乙醇誘導MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷。3.還原反應位置：肝細胞微粒體酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶還原產(chǎn)物：硝基化合物和偶氮化合物胺類

4.水解反應位置：肝細胞微粒體及胞液酶類：酯酶、酰胺酶反應結(jié)果：脂類、酰胺類及糖苷類化合物

水解反應水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱）

結(jié)合反應結(jié)合產(chǎn)物→排出體外水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸藥物、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功能基團）肝細胞結(jié)合某種物質(zhì)

結(jié)合物（功能基團遮蓋，增強其極性，生物學活性喪失，溶解度增強）結(jié)合的物質(zhì)催化酶

供體葡萄糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA

硫酸硫酸轉(zhuǎn)移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽甘氨酸?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸乙?；阴＾D(zhuǎn)移酶乙酰輔酶A

甲基轉(zhuǎn)甲基酶SAM

甲硫氨酸等葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。是最重要、最普遍的結(jié)合反應。

UDPG+NAD+UDPGA+NADH+H+UDPG脫氫酶1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應：2.與硫酸鹽的結(jié)合反應硫酸供體3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷-5′-磷酸硫酸)3-PO3H2-AMP-SO3-（3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸，PAPS）PAPS為活性硫酸根，是體內(nèi)硫酸基的供體。3′5′5.氨基酸結(jié)合反應（1）與甘氨酸的結(jié)合反應結(jié)合對象含羧基化合物（2）與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合反應+GSH課堂練習題1、關于生物轉(zhuǎn)化論述正確的是：

A．使毒性物質(zhì)的毒性降低

B.使生物活性物質(zhì)滅活

C.使藥物失效

D．使藥物脂溶性增強

E．使非營養(yǎng)性物質(zhì)極性增強2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是：

A．轉(zhuǎn)變成維生素D3B．轉(zhuǎn)變成性激素

C．轉(zhuǎn)變成類固醇激素

D．轉(zhuǎn)變成膽汁酸

E．在腸道，膽固醇受細菌作用排出體外

3．生物轉(zhuǎn)化中最常見的一種結(jié)合物是：

A.乙?；鵅．甲基

C．谷胱甘肽D．葡萄糖醛酸

E．硫酸4．在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是：

A．H2S04B．胱氨酸

C．半胱氨酸D.?；撬?/p>

E．3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸

(PAPS)5、參與生物轉(zhuǎn)化的氧化反應的最重要的酶是：

A．胺氧化酶B．單加氧酶

C、加雙氧酶D.醇脫氫酶

E．水解酶6、不參與生物轉(zhuǎn)化的反應是：

A．氧化反應B．還原反應

C.水解反應D．轉(zhuǎn)氨反應

E．結(jié)合反應7、參加生物轉(zhuǎn)化的氧化酶有：

A.轉(zhuǎn)氨酶B．胺氧化酶系

C．脫氫酶類D．CytCE．單加氧酶系8、下列是供生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合物的活性形式，例外的是：

A．乙酰CoAB．UDPGAC．NADPHD．H2SO4E．PAPS四、藥物代謝反應的特點及調(diào)節(jié)（一）特點1.連續(xù)性：一種物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化常要聯(lián)系進行幾步反應。2.多樣性：可進行多種類型的生物轉(zhuǎn)化反應，生成不同的代謝產(chǎn)物。3.雙重性：‘解毒’與‘致毒’雙重作用。年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯某些生物轉(zhuǎn)化反應有明顯的性別差異營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性其它化合物可影響藥物代謝酶類（二）藥物代謝反應的調(diào)節(jié)三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義清除外來異物改變藥物活性或毒性對體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活闡明藥物不良反應的原因?qū)ふ倚滤幘哂兄笇砸饬x對某些發(fā)病機制的解釋為合理用藥提供依據(jù)生物轉(zhuǎn)化的意義研究生物轉(zhuǎn)化的意義第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝

MetabolismofandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無機鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細胞分泌膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無機鹽0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)二、膽汁酸代謝

膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。依據(jù)膽汁酸的化學結(jié)構(gòu)分類游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸的原型結(jié)合膽汁酸：游離膽汁酸與甘氨酸、?；撬岬瓤s合為相應的膽汁酸，如甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸依據(jù)膽汁酸的來源分類初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其相應的結(jié)合膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道細菌作用下脫去7a-OH生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及其相應的結(jié)合膽汁酸幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)式

游離膽汁酸膽酸（初級膽汁酸）脫氧膽酸（次級膽汁酸）幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)式

游離膽汁酸鵝脫氧膽酸（初級膽汁酸）石膽酸（次級膽汁酸）幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)式

結(jié)合膽汁酸牛磺膽酸（初級膽汁酸）甘氨脫氧膽酸（次級膽汁酸）（二）膽汁酸的主要生理功能

1.促進脂類物質(zhì)的消化吸收（最重要功能）甘氨膽酸疏水側(cè)親水側(cè)2.維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）3.膽汁酸負反饋調(diào)節(jié)膽固醇的代謝

膽汁酸濃度升高，反饋抑制膽汁酸的生成，同時也抑制膽固醇的合成。（三）膽汁酸代謝1.初級膽汁酸在肝內(nèi)生成膽固醇是合成膽汁酸的原料。膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈的縮短核膽汁酸的結(jié)合反應。7-羥化酶是膽汁酸合成的關健酶

2.次級膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基

7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸3.膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸池（bileacidpool）機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。（四）膽結(jié)石的形成膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失衡導致膽固醇膽石生成第三節(jié)

血紅素的生物合成

BiosynthesisofHeme

血紅素(heme)為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都與細胞氧的運輸和利用有著密切關系，如血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin）、細胞色素（cytochrome）、過氧化氫酶（catalase）及過氧化物酶(peroxidase)等。一、血紅素的化學結(jié)構(gòu)血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu),其還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。卟啉原類化合物無色，對光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟啉類化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉。若血紅素合成障礙，導致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）。二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié)*合成的組織和亞細胞定位參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成*合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血紅素合成過程分為4個階段*合成過程①血紅素合成首先在線粒體生成δ-氨基-γ-酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)：由ALA合酶(ALAsynthase)催化，是血紅素合成的關鍵酶+HSCoA+CO2

ALA合酶（磷酸吡哆醛）ALA在細胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原ALA脫水酶2H2OALA生成后從線粒體進入胞質(zhì)膽色素原③膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原Ⅲ及糞卟啉原Ⅲ4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶④糞卟啉原Ⅲ在線粒體生成血紅素：糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶胞液中的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；②合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。*血紅素合成的特點1．ALA合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)酶，是血紅素合成的限速酶受血紅素反饋抑制高鐵血紅素強烈抑制某些固醇類激素可誘導其生成(二)血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié)3．EPO是紅細胞生成的主要調(diào)節(jié)劑與膜受體結(jié)合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。2．ALA脫水酶與亞鐵螯合酶對重金屬的抑制敏感可被血紅素、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。

第四節(jié)

膽紅素代謝

MetabolismofBilePigmentsandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。（一）膽紅素主要來自紅細胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源一、膽紅素的來源與轉(zhuǎn)運（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

部位肝、脾、骨髓單核-噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用膽紅素的生成過程（三）血紅素的空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性基團包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團則暴露在分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過生物膜。

成人體內(nèi)尚有<5%-膽紅素（-甲烯橋斷裂所生成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性。膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖（三）膽紅素轉(zhuǎn)運

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運輸形式膽紅素-清蛋白復合體二、膽紅素的代謝（一）膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。其動力是肝細胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。（二）Y蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細胞質(zhì)的主要載體部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結(jié)合反應（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素（三）膽紅素在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）水溶性小大脂溶性大小與清蛋白親和力大小對細胞膜的通透性及毒性大小能否通過腎小球不能能與重氮試劑反應*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較肝細胞UGT缺乏可造成血中未結(jié)合膽紅素升高，導致黃疸（jaundice）?？?奈(Crigler-Najjar)綜合征（又稱先天性高膽紅素血癥）病人可因肝細胞UGT活性的嚴重缺失，出現(xiàn)嚴重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量可高達340mol/L。吉爾伯（Gilbert）綜合征（又稱家族性非溶血性黃疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未結(jié)合膽紅素濃度約為84mol/L。

多耐藥相關蛋白2（MRP2）是肝細胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白。（四）肝細胞分泌結(jié)合膽紅素入膽小管肝主動分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。五、膽紅素在腸道內(nèi)經(jīng)歷轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化