靶向藥物匯總分析課件

腫瘤靶向治療與

產(chǎn)品分析2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第2頁(yè)抗腫瘤藥品市場(chǎng)的巨大潛力表1.全球主要類(lèi)別藥物銷(xiāo)售情況（2004）排名藥物類(lèi)別銷(xiāo)售額(億美元）占全球銷(xiāo)售(%)

年增長(zhǎng)率(%)1降血脂藥3025.811.72抗?jié)兯?554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風(fēng)濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7資料來(lái)源:IMSHealth，中信建投證券研究所2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第3頁(yè)抗腫瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì)到2010年，分子靶向藥物的市場(chǎng)份額將突破40%!資料來(lái)源:《CA.Cancer.J.Clin

》，中信建投證券研究所圖三、全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004)2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第5頁(yè)腫瘤治療新手段——分子靶向藥物表2.腫瘤分子靶向藥物分類(lèi)作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表性藥物細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)、Cyclin活性HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號(hào)傳導(dǎo)通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin資料來(lái)源:《Clin.Cancer.Res》，中信建投證券研究所2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第6頁(yè)腫瘤治療新手段——分子靶向藥物表3.分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對(duì)比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)資料來(lái)源:《Int.Arch.Allergy.Immunol》，中信建投證券研究所1997年11月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Genentech公司的Rituximab（美羅華、利妥昔單抗)用于治療某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）,真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。自1997年來(lái)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，并取得了極好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第7頁(yè)理想的分子靶向藥物高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第9頁(yè)主要靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達(dá)Xeloda赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa特羅凱Tarceva愛(ài)必妥Erbitux2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第10頁(yè)腫瘤靶向治療的概念靶向治療（targetedtherapy）：針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等特異性位點(diǎn)（靶標(biāo)）的治療從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第11頁(yè)2005年腫瘤臨床11大進(jìn)展（ASCO）1、曲妥珠單抗可降低HER-2陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)率2、術(shù)后化療可提高早期肺癌患者生存率3、術(shù)后化療可降低結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率4、貝伐單抗可延長(zhǎng)晚期肺癌患者生存率5、貝伐單抗可改善結(jié)直腸癌患者生存率6、疫苗可有效預(yù)防HPV感染2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第13頁(yè)腫瘤靶向治療的應(yīng)用與特點(diǎn)靶向治療的應(yīng)用目前主要為非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等；靶向治療的特點(diǎn)靶向性和非細(xì)胞毒性；調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用；毒副作用相對(duì)少而輕；與常規(guī)化療、放療合用有更好的效果。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第14頁(yè)內(nèi)科治療的新靶點(diǎn)1、抗EGFR單克隆抗體美羅華(淋巴瘤)、赫賽汀(乳腺癌)、C225(轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)2、EGFR-TK酶抑制劑伊馬替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST愛(ài)羅替尼（Tarceva）NSCLC吉非替尼（irresa）NSCLC索拉菲尼（Surafinib)腎癌、肝癌索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,腎癌凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗腫瘤新生血管制劑血管內(nèi)皮抑素－恩度NSCLC單克隆抗體－貝伐單抗（Avastin）大腸癌、NSCLC4、促分化和凋亡誘導(dǎo)劑2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第15頁(yè)EGFR在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)：非小細(xì)胞肺癌

40-80%卵巢癌

35-60%結(jié)直腸癌

25-77%乳腺癌

14-91%胃癌

30-60%胰腺癌

30-50%前列腺癌

40-70%頭頸癌

90

–

100%現(xiàn)在已知EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過(guò)度表達(dá)常預(yù)示病人預(yù)后差，轉(zhuǎn)移快，對(duì)化療藥物抗拒、激素耐藥、生存較短等。EGFR在各種腫瘤中的表達(dá)情況2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第17頁(yè)伊馬替尼(格列衛(wèi))一種合成的苯氨嘧啶衍生物，可以選擇性的抑制酪氨酸激酶及Bcr-Abl異常融合蛋白的表達(dá)并抑制有Bcr-Abl表達(dá)的白血病細(xì)胞的增值，主要治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。

1）慢性粒細(xì)胞白血病CML 分子病因是費(fèi)城染色體Ph+，是由9號(hào)染色體和22號(hào)染色體易位形成P210Bcr-Abl融合蛋白，發(fā)生于所有的CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+成人淋巴細(xì)胞白血病ALL中。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第18頁(yè)現(xiàn)在已經(jīng)證明它能抑制所有Abl激酶，抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時(shí)，它又是PDGF-R抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下了重要的基礎(chǔ)。本品能使98％的CML病人獲得臨床血液學(xué)的完全緩解（CR），一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。在260名急變期患者中，62％有效，中位生存期6－9個(gè)月。伊馬替尼(格列衛(wèi))2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第19頁(yè)2）胃腸基質(zhì)細(xì)胞瘤GISTs： 伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤的治療中，也取得了突破性進(jìn)展。原因是GIST常表達(dá)c-Kit原癌基因，并常伴有kit突變而導(dǎo)致的配體依賴(lài)型激酶活化。對(duì)36名不可切除的轉(zhuǎn)移性GISTs病人進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn)，c-Kit陽(yáng)性的患者有效率是54％，另外34％的患者為穩(wěn)定，總的臨床受益率為88％，從而開(kāi)創(chuàng)了GIST治療的新途徑。伊馬替尼(格列衛(wèi))2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第21頁(yè)艾羅替尼(特羅凱)艾羅替尼－另一種奎那唑啉類(lèi)化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向死亡。 1）NSCLC：美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾羅替尼作為一線治療NSCLC。2）其他腫瘤治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效，晚期腎癌，頭頸部鱗癌也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第22頁(yè)二、單克隆抗體表1已經(jīng)批準(zhǔn)的腫瘤治療單克隆抗體名稱(chēng)商品名靶點(diǎn)抗體類(lèi)型適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間利妥昔單抗（Rituximab）Rituxcan/mabthera（美羅華）CD20嵌合性IgG1B細(xì)胞淋巴瘤1997AlemtuzumabCampath（坎帕斯）CD52人源性IgG1B-慢淋白血病2001曲妥珠單抗（Trastuzumab）Herceptin（赫賽?。〩er-2/neu人源性IgG1HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1998CetuxamabErbitux（愛(ài)必妥）EGFR嵌合性IgG1大腸癌2004貝伐單抗Avastin（阿瓦斯汀）VEGF人源性IgG1大腸癌20042023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第23頁(yè)利妥昔單抗利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原研制的高純度單克隆抗體。美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。與化療方案CHOP（環(huán)磷酰胺750mg/㎡，d1；阿霉素50mg/㎡，d1；長(zhǎng)春新堿1.4mg/㎡，d1，強(qiáng)的松40mg/㎡/天，d1～5）合用，有效率可達(dá)90％以上，并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第25頁(yè)西妥昔單抗西妥昔單抗（Erbitux，C225，Cetuximab）是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGFa

與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效試驗(yàn)證明，只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對(duì)化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會(huì)更好。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第26頁(yè)貝伐單抗針對(duì)VEGF的單克隆抗體，體內(nèi)可以阻斷新生血管生成。2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療方案能提高大腸癌病人的中位生存時(shí)間4.7個(gè)月，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療方案。對(duì)于NSCLC，一項(xiàng)研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療能延長(zhǎng)患者中位生存期2.3個(gè)月,但是貝伐單抗組有15％-25％患者有不同程度的高血壓，3％-5%的患者有蛋白尿。在其他的癌癥比如乳腺癌方面也取得了類(lèi)似的不錯(cuò)的結(jié)果。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第29頁(yè)基礎(chǔ)研究在靶向藥物開(kāi)發(fā)中發(fā)揮重要作用Folkman

進(jìn)行了30年的研究，近兩年才在臨床實(shí)現(xiàn)；EGFR的研究也有20多年，實(shí)用價(jià)值直到近3年才在臨床上得到體現(xiàn)。展望2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第30頁(yè)恩度主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第31頁(yè)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念品牌競(jìng)爭(zhēng)（相同成分的產(chǎn)品）：血管內(nèi)皮抑素（已停止生產(chǎn)）；同類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)（相同類(lèi)別的產(chǎn)品）：腫瘤血管生成抑制劑；易瑞沙（Iressa）特羅凱（Tarceva）阿瓦斯汀（Avastin）參一膠囊（Rg3）品類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)（不同類(lèi)別的產(chǎn)品）：能與NP或同類(lèi)化療方案聯(lián)合應(yīng)用的各種抗腫瘤藥物、化療方案、其它治療方案等。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第32頁(yè)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品并不是固定不變的，競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品也可能變成聯(lián)合使用的產(chǎn)品。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第33頁(yè)“奄奄一息”的易瑞沙

通用名：吉非替尼/Gefitinib商品名：易瑞沙/Iressa2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第34頁(yè)關(guān)于阿斯利康阿斯利康總部位于英國(guó)倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國(guó)捷利康公司于1999年合并而成。目前在全球19個(gè)國(guó)家有27個(gè)生產(chǎn)基地。其產(chǎn)品銷(xiāo)售覆蓋全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。2006年公司銷(xiāo)售收入為264.7億美元。阿斯特拉公司和捷利康公司分別于93年、94年進(jìn)入中國(guó)，1999年兩者在中國(guó)的業(yè)務(wù)正式合并成為阿斯利康。其中國(guó)總部位于上海，生產(chǎn)基地位于無(wú)錫市，在中國(guó)大陸的20多個(gè)主要城市設(shè)有辦事處。阿斯利康目前在中國(guó)銷(xiāo)售的醫(yī)藥產(chǎn)品已有約80%在中國(guó)本地生產(chǎn)。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第35頁(yè)易瑞沙

/Iressa的上市經(jīng)過(guò)2002年在日本上市，日本是該藥在全球的最大市場(chǎng)。它是世界上第一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。美國(guó)FDA在2003年5月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙上市。2004年全球銷(xiāo)售額超過(guò)4億美元。2005年2月在中國(guó)上市，用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。目前易瑞沙已在日本、中國(guó)香港、印度尼西亞、韓國(guó)、菲律賓、中國(guó)臺(tái)灣、馬來(lái)西亞和新加坡等幾乎所有亞洲國(guó)家和地區(qū)上市。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第36頁(yè)易瑞沙

/Iressa的作用機(jī)制吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

(EGFR-TKI)。EGFR是分子量為170kd的跨膜糖蛋白，胞外區(qū)與EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFα)等配體結(jié)合后，胞內(nèi)區(qū)C-末端的酪氨酸殘基磷酸化激活，最終引起細(xì)胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促進(jìn)浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等。在正常支氣管上皮中，EGFR只在增殖活躍的基底層表達(dá)。NSCLC的EGFR表達(dá)率為32%～84%。其中EGFR過(guò)表達(dá)在鱗癌多見(jiàn)（約84%），腺癌及大細(xì)胞癌次之（65%～68%），小細(xì)胞肺癌罕見(jiàn)EGFR表達(dá)。另外晚期患者比早期患者常見(jiàn)。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第37頁(yè)2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第38頁(yè)吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過(guò)阻斷細(xì)胞表面EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第39頁(yè)易瑞沙

/Iressa作用機(jī)制示意圖2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第40頁(yè)易瑞沙

/Iressa的ISEL臨床試驗(yàn)ＦＤＡ在２００３年５月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙的上市申請(qǐng)，但他們同時(shí)認(rèn)為，除了腫瘤病灶大小外，更重要的標(biāo)準(zhǔn)是服藥后病人的壽命是否得以延長(zhǎng)。有鑒于此，首次關(guān)于吉非替尼肺癌生存期研究的臨床試驗(yàn)隨即展開(kāi)，也就是ＩＳＥＬ試驗(yàn)。ＩＳＥＬ臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2003年11月，完成于2004年12月。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，易瑞沙組在總體生存期方面沒(méi)有明顯差異。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第41頁(yè)ISEL：設(shè)計(jì)隨機(jī)分組

(雙盲)易瑞沙

(250mg/d)+最佳支持治療安慰劑

+最佳支持治療生存時(shí)間主要終點(diǎn):最終受益

按2：1比例隨機(jī)分為易瑞沙組和安慰劑組是III期生存率研究，在以前接受過(guò)1－2個(gè)化療方案失敗或不能耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌病人中，比較易瑞沙250mg/d加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第42頁(yè)ISEL：背景入組1692例病人主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存期次要終點(diǎn)指標(biāo)（治療失敗時(shí)間，客觀緩解和生活質(zhì)量），2005年2月的安全性情況預(yù)先設(shè)計(jì)對(duì)東方人進(jìn)行亞組分析2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第43頁(yè)初步結(jié)果易瑞沙對(duì)總體生存的改善效果與安慰劑相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性中位生存期是5.6和5.1個(gè)月,HR0.89,p=0.11,時(shí)序檢驗(yàn).東方人的生存期明顯改善中位生存期9.5個(gè)月比5.5個(gè)月,p=0.01非吸煙者生存期明顯改善中位生存期8.9比6.1個(gè)月,p=0.01ISEL(易瑞沙對(duì)肺癌生存影響的評(píng)價(jià)研究，研究709)2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第44頁(yè)東方病人的中位生存期

(n=342)P=0.01HR=0.66(0.48,0.91)易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌病人

中國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第46頁(yè)研究設(shè)計(jì)中國(guó)區(qū)病例數(shù)為159人，均為化療、放療無(wú)效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治療，沒(méi)有進(jìn)行安慰劑對(duì)照或者與其他藥物進(jìn)行對(duì)照（“求證性試驗(yàn)”）。開(kāi)放、無(wú)對(duì)照、多中心、臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)吉非替尼治療既往化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第47頁(yè)療效小結(jié)療效指標(biāo)結(jié)果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：客觀緩解率

客觀緩解率27.0%次要評(píng)價(jià)指標(biāo)疾病控制率54.1%

癥狀緩解率32.5%

中位無(wú)進(jìn)展生存期97天

2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第48頁(yè)安全性小結(jié)總體表現(xiàn)良好主要的不良事件為皮疹,皮膚瘙癢和腹瀉，2例肝功能異常暫停用藥后完全恢復(fù)，1例腎功能衰竭死亡病例未能排除與研究藥物有關(guān)本研究中未發(fā)生明確的肺間質(zhì)性病變，但曾有1例治療中CT檢查懷疑有肺纖維變可能提前退出研究2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第49頁(yè)安全性分析－不良事件在>5%的受試者中報(bào)告的藥物相關(guān)不良事件：不良事件標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)吉非替尼250mg(N=159)n(%)不良事件分類(lèi)

腹瀉

16(10.1)

皮膚瘙癢25(15.7)

口腔潰瘍10(6.3)

皮膚皸裂8(5.0)

皮膚蛻皮8(5.0)

皮膚干燥11(6.9)

皮疹70(44.0)2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第50頁(yè)中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)論本研究結(jié)果顯示：吉非替尼250mg在既往接受過(guò)化學(xué)治療失敗的中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有良好療效，緩解率27.0％吉非替尼250mg的整體安全性良好，本研究中觀察到的藥物安全特性和目前已知的相一致2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第51頁(yè)易瑞沙

/Iressa處方資料要點(diǎn)商品名：易瑞沙/IRESSA。主要成份：吉非替尼適應(yīng)癥：本品適用于既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。對(duì)于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無(wú)對(duì)照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生存期方面的臨床受益。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第52頁(yè)易瑞沙

/Iressa的藥代學(xué)靜脈給藥后，平均清除半衰期為48小時(shí)。本品口服給藥后，血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3~7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59％。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第53頁(yè)用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。劑量調(diào)整：

當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見(jiàn)不良反應(yīng)）。不良反應(yīng)：最常見(jiàn)（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、痛癢、皮膚干燥和痤瘡，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第54頁(yè)

價(jià)格：10片/5500元/盒550元/日2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第55頁(yè)易瑞沙

/Iressa的優(yōu)勢(shì)口服給藥，方便。知名外企產(chǎn)品。最早的抗血管生成藥物，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)占領(lǐng)一定的市場(chǎng)份額。作用機(jī)制單一、明確。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第56頁(yè)易瑞沙

/Iressa的劣勢(shì)作用機(jī)制：EGFR過(guò)度表達(dá)的臨床意義有不同報(bào)道。Swinson等對(duì)160例NSCLC手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)顯示，EGFR表達(dá)與NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)研究對(duì)83例NSCLC患者是手術(shù)標(biāo)本的EGFR進(jìn)行分析，顯示EGFR高表達(dá)者生存期較短。但另一些研究檢測(cè)NSCLC患者的手術(shù)標(biāo)本，顯示EGFR過(guò)表達(dá)不是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子。腫瘤血管生成受多種促進(jìn)因子和抑制因子的共同調(diào)節(jié)，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，易瑞沙的作用靶點(diǎn)單一，易產(chǎn)生耐藥性。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第57頁(yè)臨床應(yīng)用結(jié)果：II期臨床結(jié)果顯示其對(duì)西方人無(wú)效，在美國(guó)、日本廣受質(zhì)疑（間質(zhì)性肺病等），在歐洲未獲上市。短期療效明顯，但并不能有效延長(zhǎng)患者生存期；2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第58頁(yè)

恩度易瑞沙定位化療與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范晚期NSCLC病人生命的新希望上市時(shí)間2006-72005-3劑型注射劑口服藥物分類(lèi)生物制劑化學(xué)藥品藥品名稱(chēng)重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液吉非替尼技術(shù)優(yōu)勢(shì)包含體復(fù)性技術(shù)世界性領(lǐng)先無(wú)作用機(jī)理抑制腫瘤新生血管的生成表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑治療費(fèi)用15000元/月16500元/月市場(chǎng)策略樹(shù)立內(nèi)皮抑素第一品牌領(lǐng)導(dǎo)學(xué)術(shù)發(fā)展亞洲人群發(fā)展學(xué)術(shù)專(zhuān)家廣泛的產(chǎn)品宣傳銷(xiāo)售策略專(zhuān)職代表，贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷(xiāo)售靈活專(zhuān)職專(zhuān)線通過(guò)各種贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷(xiāo)售獨(dú)特賣(mài)點(diǎn)世界上首例血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥第一個(gè)EGFR－TKI制劑，領(lǐng)先的靶向治療藥物適應(yīng)癥腫瘤血管生成抑制劑肺癌及其它實(shí)體腫瘤局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌三線治療潛在適應(yīng)癥所有腫瘤對(duì)其它EGFR表達(dá)的實(shí)體腫瘤副作用心臟不良反應(yīng)皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎目標(biāo)客戶腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授目標(biāo)醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院商業(yè)模式靈活一級(jí)經(jīng)銷(xiāo)商至二級(jí)經(jīng)銷(xiāo)商至三級(jí)經(jīng)銷(xiāo)商，現(xiàn)款與化療聯(lián)用能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP無(wú)效國(guó)際試驗(yàn)少多知名度大相對(duì)大醫(yī)生接受度部分接受多數(shù)接受靶向性具有非細(xì)胞毒性和靶向性，具有非細(xì)胞毒性和靶向性，2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第59頁(yè)“山雨欲來(lái)”阿瓦斯汀阿瓦斯汀/Avastin貝伐單抗/Bevacizumab2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第60頁(yè)羅氏公司介紹羅氏始創(chuàng)于1896年，總部位于瑞士巴塞爾。目前，羅氏集團(tuán)的業(yè)務(wù)已遍布世界150多個(gè)國(guó)家，共擁有近65,000名員工。羅氏在以下領(lǐng)域成就斐然：全球診斷領(lǐng)域排名第一全球腫瘤領(lǐng)域排名第一移植學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者全球生物科技領(lǐng)域排名第二2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第61頁(yè)羅氏中國(guó)1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負(fù)責(zé)中國(guó)市場(chǎng)，直到1950年。從1988年起，羅氏相繼在北京、上海、廣州設(shè)立了辦事處，并開(kāi)始計(jì)劃在中國(guó)國(guó)內(nèi)建立合資企業(yè)。1994年，羅氏于上海成立首家合資企業(yè)--上海羅氏制藥有限公司。2000年羅氏在上海外高橋保稅區(qū)注冊(cè)了獨(dú)資公司—羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。2004年1月，羅氏宣布在中國(guó)上海設(shè)立藥品研發(fā)中心。這是羅氏在瑞士、德國(guó)、美國(guó)、日本之外的第五大全球性研發(fā)中心。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第62頁(yè)羅氏的主要產(chǎn)品涉及：抗腫瘤治療、支持治療和腫瘤診斷。其腫瘤產(chǎn)品包括赫賽汀、美羅華、希羅達(dá)，特羅凱等，分別用于治療乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及結(jié)直腸癌。其它主要產(chǎn)品包括NeoRecormon（治療腫瘤引起的貧血），Bondronat（預(yù)防乳癌病人的骨質(zhì)疏松，骨轉(zhuǎn)移，腫瘤引起的高鈣血癥），Kytril（化療和放療引起的惡心嘔吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌）。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第63頁(yè)羅氏抗腫瘤產(chǎn)品2005年3月31日，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)口服化療藥卡培他濱（希羅達(dá)，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療。HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類(lèi)藥物合用治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺。厄洛替尼可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第64頁(yè)伊班膦酸注射液。用于腫瘤引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第65頁(yè)阿瓦斯汀概況美國(guó)羅氏公司和基因泰克公司研制。2004年2月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市、用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。2007年全球銷(xiāo)售額超過(guò)23億美元，比前一年增長(zhǎng)39%。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第66頁(yè)阿瓦斯汀的成分重組人類(lèi)抗VEGF單克隆IgG1抗體。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第67頁(yè)阿瓦斯汀的作用機(jī)制阿瓦斯汀可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第68頁(yè)阿瓦斯丁藥代學(xué)特性靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍11－50天），預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為100天。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第69頁(yè)阿瓦斯汀主要臨床試驗(yàn)研究1：雙盲、隨機(jī)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶500mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5mg/kg每2周1次)。第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5mg/kg每2周1次)。預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評(píng)價(jià)為可以接受時(shí)，第3組的入組即中止。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第70頁(yè)813名患者被隨機(jī)分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評(píng)分為0分，21%原發(fā)于直腸，28%接受過(guò)輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。第3組的110名患者。首要的研究終點(diǎn)是總生存期。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第71頁(yè)研究1的主要結(jié)果2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第72頁(yè)在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無(wú)進(jìn)展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時(shí)間是8.5月。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第73頁(yè)研究2：隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。第1組：?jiǎn)渭?-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶500mg/m2,四氫葉酸鈣500mg/m2每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組：5-FU/LV化療＋阿瓦斯汀5mg/kg每2周1次；第3組：5-FU/LV化療＋阿瓦斯汀10mg/kg每2周1次；患者接受治療直到病情進(jìn)展。首要的研究終點(diǎn)是有效率和無(wú)進(jìn)展生存期。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第74頁(yè)研究2主要結(jié)果2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第75頁(yè)阿瓦斯汀單藥治療與術(shù)后應(yīng)用在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。最少應(yīng)在術(shù)后28天才開(kāi)始阿瓦斯汀治療。在開(kāi)始阿瓦斯汀治療時(shí)，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。在選擇性手術(shù)時(shí)，應(yīng)暫停阿瓦斯汀治療。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第76頁(yè)不良反應(yīng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)：胃腸穿孔/傷口難愈合、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級(jí))為：無(wú)力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第77頁(yè)胃腸道穿孔：使用Avastin可以導(dǎo)致胃腸道穿孔及傷口裂開(kāi)，有時(shí)伴有腹腔內(nèi)膿腫，也可導(dǎo)致死亡。靜推IFL（開(kāi)普拓+四氫葉酸鈣+5-Fu）與Avastin聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生胃腸道穿孔的比例是2%，典型的表現(xiàn)是腹痛及便秘，嘔吐。使用avasin出現(xiàn)消化道穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口延期愈合時(shí)要永久性的停止使用Avastin。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第78頁(yè)出血：很?chē)?yán)重，有時(shí)甚至是致命的?；熉?lián)合Avastin治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的咳血。在一個(gè)小規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重的或致命性咯血的比例在鱗癌和腺癌分別是31%和4%。

高血壓：Avastin可使患者高血壓發(fā)生率增加17%~24%。嚴(yán)重時(shí)血壓>200/140mmHg。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第79頁(yè)蛋白尿：與不同化療方案并用出現(xiàn)++以上蛋白尿的發(fā)生率為14%~28%，24小時(shí)尿蛋白>3.5g（NCL副作用Ⅲ級(jí)）?；颊叱霈F(xiàn)腎病綜合征比例為0.5%。出現(xiàn)腎病綜合征患者停藥后，其蛋白尿同時(shí)下降，但24小時(shí)尿蛋白不能降至正常。

充血性心衰：在1032患者中，22例出現(xiàn)NCI副作用Ⅱ~Ⅳ度的心衰（2%）。并用蒽環(huán)類(lèi)藥物則發(fā)生率可高至14%。有蒽環(huán)類(lèi)應(yīng)用史和心臟病患者心衰發(fā)生率為4%。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第80頁(yè)適應(yīng)癥Avastin適用于聯(lián)合以5－FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第81頁(yè)阿瓦斯丁的用量與用法推薦劑量為5

mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。平均清除半衰期為20天Avastin

需用100ml

0.9%的生理鹽水稀釋?zhuān)荒苡闷咸烟侨芙狻?023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第82頁(yè)阿瓦斯丁的價(jià)格還沒(méi)有上市2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第83頁(yè)阿瓦斯丁與NSCLC878名晚期NSCLC患者參加Avastin聯(lián)合化療的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)。以鉑為基礎(chǔ)的化療(paclitaxel和carboplatin)或化療合并Avastin。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第84頁(yè)結(jié)果：接受Avastin聯(lián)合化療的患者總體生存期提高了25%；接受Avastin聯(lián)合化療的患者生存期為1年，而只接受化療的患者生存期僅為10個(gè)月。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第85頁(yè)NCCN指南2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第86頁(yè)特羅凱

通用名稱(chēng)：鹽酸厄洛替尼片商品名稱(chēng)：Tarceva英文名稱(chēng)：ErlotinibHydrochlorideTablets2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第87頁(yè)FDA于2004年11月19日批準(zhǔn)特羅凱用于治療既往化療失敗的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。FDA于2005年11月2日批準(zhǔn)特羅凱＋吉西他濱聯(lián)合方案治療既往未經(jīng)治療、難以手術(shù)切除的局部進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性胰腺癌。2006年4月6日，特羅凱何時(shí)得到了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的許可。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第88頁(yè)本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。

化學(xué)名稱(chēng)：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽分子式：C22H23N3O4·HCl

分子量：429.90化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第89頁(yè)特羅凱的成分與作用機(jī)制主要成份為鹽酸厄洛替尼，喹唑啉類(lèi)似物，化學(xué)名稱(chēng)：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。屬于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR~TK)拮抗劑。通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第90頁(yè)BR.21研究：特羅凱單藥治療標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者

針對(duì)復(fù)發(fā)性IIIB/IV的、有或沒(méi)有HER1/EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究。由加拿大臨床研究小組國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)主持。2001年11月到2003年2月期間在17個(gè)國(guó)家的82個(gè)中心里入組了731名患者。以2:1的比例隨機(jī)分成每天口服特羅凱150mg組和安慰劑組。每天持續(xù)治療直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第91頁(yè)主要目標(biāo)是觀察特羅凱是否能夠從延長(zhǎng)總生存時(shí)間。次要目標(biāo)包括：癥狀的改善、有效率、療效的持續(xù)時(shí)間、疾病穩(wěn)定率、無(wú)進(jìn)展生存以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第92頁(yè)安慰劑組的中位生存期4.7個(gè)月，特羅凱組的是6.7個(gè)月。HR為0.73（p=0.001），意味著特羅凱組比安慰劑組的生存率高出27%。特羅凱組的1年生存率是31.2%，安慰劑組為21.5%，提高了48%。2023/2/7恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)第93頁(yè)2023/