非線性藥物動力學課件

第十一章

非線性藥物動力學灰黃霉素為臨床抗真菌類藥物，用于治療頭癬。給患者分別口服灰黃霉素2片或4片(125mg/片)后，間隔一定時間取血測定血藥濃度，將血藥濃度除以相應劑量，并以單位劑量血藥濃度對時間作圖得到兩條曲線，如下：

問題劑量加大為什么生物利用度改變？發(fā)生這一現(xiàn)象的原因是什么？如何描述灰黃霉素的體內動力學過程？藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象二、概念線性藥物動力學：多數(shù)藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄是按線性藥物動力學規(guī)律進行，可用線性微分方程來描述。其基本特征是血藥濃度與體內藥物量呈正比。非線性藥物動力學：一些藥物的體內過程，不能用一級速度方程或線性過程表示，存在較明顯的非線性過程，而表現(xiàn)出使體內過程呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征。這種藥物動力學特征稱為非線性動力學。線性藥物動力學與非線性藥物動力學比較易出現(xiàn)非線性藥物動力學現(xiàn)象的體內過程與藥物代謝或生物轉化有關的可飽和酶代謝過程與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體轉運過程與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程酶誘導及代謝產物抑制等其他特殊過程四、非線性藥物動力學的特點血藥濃度和AUC與劑量不成正比；藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學特征，即消除動力學是非線性的；當劑量增加時，消除半衰期延長；其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程；藥物代謝物的組成、比例可能由于劑量的變化而變化。此類藥物在較大劑量時的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時不同，因此不能根據(jù)小劑量時所估算的常數(shù)估計高劑量下的血藥濃度。第二節(jié)非線性藥物動力學方程一、米曼氏方程

-dC/dt指t時間藥物濃度消除速率；Vm為該過程中理論上的最大速率；Km為米氏常數(shù)，是消除速率等于最大消除速率的一半時，即-dC/dt=?Vm的藥物濃度當體內消除能力遠高于藥物濃度時：

Km>>C則：-dC/dt=VmC/Km=kC即一級消除，其消除速率常數(shù)k等于Vm/Km當體內藥物濃度遠高于消除能力時：C>>Km則：-dC/dt=VmC/C=Vm

即零級消除，藥物濃度下降的速度與藥物濃度無關，而是以一個恒定的速度Vm消除。當體內藥物濃度介于二者之間時：

第三節(jié)非線性藥物動力學參數(shù)的計算具有非線性消除動力學特點的藥物，靜注后，血藥濃度的經(jīng)時過程可通過米氏方程的積分式來表達?；蚍e分得積分常數(shù)由于當t=0時，C=C0，故可求出i為代入得由于式中同時存在lnC與C，因此不能明確解出C。一、以血藥濃度變化速率求Km和Vm

由米氏方程，變化可得兩邊取倒數(shù)得此式為LB（Lineweaver-Burk）表達式，以對作圖得直線，其斜率為，截距為，即可求得Km和Vm以對作圖或回歸，可根據(jù)斜率求出Km，根據(jù)截距求出VmEadie-Hofstee方程

例題某藥物體內具單室模型和單純非線性消除，其血藥濃度變化速度方程符合米氏方程，靜脈注射后測得一組不同時間血藥濃度，以相近兩點濃度平均值為C中，濃度差△C與時間差△t之比為平均消除速度，求得C中，△C/△t，，二、用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm單純非線性消除的藥物，其血藥濃度-時間方程當血藥濃度很低時，C0-C→C0，該曲線尾段為直線將其外推與縱軸相交，可得到截距以lnC0*表示式中l(wèi)nC0*可從lnC-t曲線末端直線段外推求得，故可求出Km，再根據(jù)直線的斜率求得Vm已知C0=400mg/L，利用時間為118，122，126及130h的數(shù)據(jù)，由于此時C值遠低于Km，以lnC對t作線性回歸求得斜率為-0.398，截距l(xiāng)nC0*為45.70，求得根據(jù)式求算Km及Vm二、清除率從此式可看出具非線性消除的藥物，其總體消除率與血藥濃度有關，隨血藥濃度的增高總體清除率將變慢。高劑量，血藥濃度較高時，即C>>Km時，，即清除率與血藥濃度成反比低劑量，血藥濃度較低時，即C<<Km時，，即清除率與血藥濃度無關清除率與血藥濃度成反變清除率與兩種清除途徑占比率有關，如腎清除屬于線性消除而肝代謝屬于非線性消除，藥物絕大部分通過腎排泄，則其總體清除率受血藥濃度影響的程度??；相反則影響顯著。介于兩者之間，即既有線性消除又有非線性消除時三、生物半衰期將C=C0/2代入非線性動力學的半衰期與血藥濃度大小成正變高劑量，血藥濃度較高時，即C0>>Km時，t1/2=C0/2Vm半衰期隨血藥濃度的增加而延長低劑量，血藥濃度較低時，即C0<<Km時,t1/2=0.693Km/Vm=0.693/k（k=Vm/Km）半衰期不受血藥濃度的影響例題給患者靜脈注射某藥物400mg（體內為非線性消除過程），是10mg·L-1，為5mg·L-1·h-1，V=40L。問：1.該藥物消除一半所需要的時間是多少？若靜脈注射劑量為200mg，t1/2是多少？請解釋藥物劑量變化消除半衰期不同的原因。2.相同藥物分別給藥為10mg及5mg時，t1/2是多少？請解釋計算結果，并討論高劑量與低劑量t1/2變化趨勢。X0=400mg時，t1/2==2.386hX0=200mg時，

t1/2==1.886h因此劑量增加，半衰期增加，該藥在此劑量下為非線性動力學消除，即在高劑量時，其消除半衰期呈劑量依賴性。1.X0=10mg時，t1/2==1.41hX0=5mg時，t1/2==1.40h低劑量時無論給藥10mg還是5mg，半衰期基本相同，即在低劑量時，該藥為一級動力學消除。問題1和2的結果說明，給藥劑量為10mg和5mg低劑量時體內消除過程沒達到飽和，藥物以近一級速度消除；而在高劑量時體內消除達到飽和，半衰期隨劑量增加而延長，為非線性消除。2.四、AUC非線性動力學的AUC與劑量的平方成正比，即劑量的少量增加將引起AUC較大的增加，臨床應