分子腫瘤學(xué)-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白CEBPα與細(xì)胞的增生、分化和腫瘤課件

增強(qiáng)子結(jié)合蛋白C/EBPα與細(xì)胞的增生、分化和腫瘤目前，雖然對(duì)影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的異常通路已有較多了解，但對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)化的另一個(gè)關(guān)鍵步驟---分化抑制，還所知甚少。C/EBP轉(zhuǎn)錄因子家族C/EBPs(CCAATenhancerbindingproteins，增強(qiáng)子結(jié)合蛋白C)家族是一個(gè)亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族，由六個(gè)成員(C/EBPα,C/EBPβ,C/EBPγ,C/EBPδ,C/EBPε,andC/EBPζ)組成。在結(jié)構(gòu)上由N端的調(diào)控區(qū)及反式激活區(qū)和C端的堿性區(qū)(basicregion,與DNA結(jié)合)及亮氨酸拉鏈區(qū)(L-zip,調(diào)節(jié)二聚體化)構(gòu)成。研究顯示C/EBPα調(diào)節(jié)造血和非造血組織的增生和分化的平衡。C/EBPα是一個(gè)重要的能量代謝調(diào)節(jié)蛋白，它直接激活許多重要的代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。缺乏C/EBPα的小鼠在出生后8小時(shí)死亡。C/EBPa在肝臟、脂肪、肺和造血組織高表達(dá)，控制分化相關(guān)基因的表達(dá)和抑制細(xì)胞增殖，影響這些組織的正常發(fā)育和功能。例如，C/EBPα直接激活譜系特異性基因轉(zhuǎn)錄(如血清白蛋白,G-CSF受體等).通過對(duì)小鼠C/EBPα的滅活，證明其在肝、脂肪、肺和造血組織的發(fā)育和功能中具有重要作用。C/EBPa在這些分化組織中高表達(dá)。它控制分化依賴基因的表達(dá)和抑制細(xì)胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精確分子功能，以其在致白血病突變中受到的影響，將有助于理解AML細(xì)胞的功能異常。通過C/EBP-/-knockoutMice了解C/EBPα在組織發(fā)育和分化中的作用

LiverBlood

AdiposetissueLung

NeonatalhypoglycemiaAgranulocytosisMissingwhitefattissueHyperproliferation

(B)Withinthehematopoieticsystem,C/EBPαisexpressedatlowerlevelsinhematopoieticstemcells(HSCs),anditsexpressionincreasesprogressivelyduringgranulocyticdifferentiationviacommonmyeloidprogenitorcells(CMP)andgranulocyte-macrophageprogenitorcells(GMP).C/EBPαisnotdetectableinmegakaryocyte-erythrocyteprogenitors(MEP),commonlymphoidprogenitors(CLP),ormorematurelymphoidcells.ModifiedfromAkashietalwithpermission.113最近的研究表明C/EBP確實(shí)作為腫瘤抑制蛋白在許多腫瘤中起作用，從而證明正常分化的廢止并與細(xì)胞周期阻滯脫節(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件。對(duì)存在異常C/EBP功能通路的患者實(shí)施靶向治療，結(jié)合常規(guī)聯(lián)合化療，有可能根除惡性克隆。對(duì)C/EBP的異常調(diào)節(jié)如何參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的深入了解，為分化生物學(xué)研究打開了一扇新的大門。轉(zhuǎn)錄因子PU.1是觸發(fā)骨髓祖細(xì)胞發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵基因開關(guān)。C/EBPα的轉(zhuǎn)錄因子是另外的一個(gè)發(fā)育開關(guān)。C/EBPα增生抑制

除了促進(jìn)細(xì)胞終末分化能力外，C/EBPα還具有阻止細(xì)胞增殖的能力。因此在未定向細(xì)胞和細(xì)胞周期阻滯的分化細(xì)胞間起重要的開關(guān)作用。其機(jī)制是C/EBPα與CDK2/CDK4,相互作用，上調(diào)p21waf1/cip1，以及直接抑制E2F復(fù)合物下調(diào)c-myc是C/EBPα介導(dǎo)E2F阻滯的關(guān)鍵步驟，這對(duì)于粒細(xì)胞的分化是必需的。C/EBPα的點(diǎn)突變阻止了C/EBPα-E2F的形成，干擾了髓系和脂肪細(xì)胞的分化。

C/EBP在血液腫瘤中的作用C/EBPα的下調(diào)和突變?cè)谠S多血液腫瘤中起重要作用。這涉及到染色體易位、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后抑制等。在粒細(xì)胞白血病中C/EBPa的表達(dá)是下調(diào)的,在AML中,C/EBPa存在一定的突變,恢復(fù)C/EBPa表達(dá)可以作為誘導(dǎo)分化治療手段,從而C/EBPa可以作為一腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，在粒細(xì)胞白血病中，C/EBPα的表達(dá)減少（而不是C/EBPα突變）與t(8;21),inv(16)ort(15;17)有關(guān)，其衍生的融合基因抑制了C/EBPα的表達(dá)。因此某些AML的治療可建立在恢復(fù)C/EBPα的功能上。AML1-ETOsiRNAs效應(yīng)AML1-ETORNAs(siRNAs)導(dǎo)致C/EBPαmRNA15倍增加。AML1-ETOsiRNAs加分化誘導(dǎo)(transforminggrowthfactorβ1andvitaminD3)致C/EBPα高表達(dá)，克服AML1-ETO導(dǎo)致的分化阻滯。提示恢復(fù)C/EBPα表達(dá)的治療效應(yīng)C/EBPα致瘤特性

在具有t(14;19)(q32;q13)易位的BCP-ALL（B-cellprecursoracutelymphoblasticleukaemia）中，C/EBPα是過表達(dá)的。C/EBPα在BCP-ALL(precursor-Blymphoblasticacuteleukaemia)細(xì)胞中激活。其機(jī)制是t(14;19)(q32;q13)染色體重排。14q32：immunoglobulinheavychainlocus(IGH)19q13.1.：C/EBPαgeneBcr-AblinhibitsthetranslationofC/EBPαmRNATheeffectoftheabsenceofC/EBPαwastestedinBcr-Abl-inducedmurineleukaemia在人白血病的發(fā)生中，C/EBPα可以展示其致瘤性和腫瘤抑制特性。在非造血系統(tǒng)癌