艾滋病治療藥物進(jìn)展與藥師的責(zé)任課件

艾滋病治療藥物進(jìn)展與藥師的責(zé)任擔(dān)當(dāng)前言目前，艾滋?。ˋIDS）不僅已成為嚴(yán)重威脅我國人民健康的公共衛(wèi)生問題，且已影響到經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會穩(wěn)定。內(nèi)容一、有關(guān)艾滋病的幾個基本概念二、艾滋病的流行概況三、艾滋病的治療（一）抗病毒治療藥物（二）機(jī)會感染的藥物治療四、藥師的責(zé)任擔(dān)當(dāng)什么是艾滋病？艾滋?。韩@得性免疫缺陷綜合征.是由艾滋病病毒(HIV)感染引起的慢性傳染性疾病。免疫缺陷~HIV病毒侵入人體后，破壞人體免疫功能，使感染者逐漸喪失抵抗疾病的能力，最終導(dǎo)致患者因各種感染或腫瘤而死亡

Acquired－

獲得性

Immune－免疫

Deficiency－缺陷

Syndrome－綜合征

AIDSHuman人類Immunedeficiency免疫缺陷Virus病毒艾滋病病毒：人類免疫缺陷病毒HIV7★病毒特點※對外界環(huán)境的抵抗力較弱,對熱、干燥、陽光敏感，56℃30分鐘可滅活※病毒廣泛存在于感染者血液、精液、陰道分泌物等體液中

★窗口期※從艾滋病病毒進(jìn)入人體，到血液中產(chǎn)生足夠量的、能用檢測方法查出艾滋病病毒抗體之間的這段時期，一般為3個月。※意義

窗口期雖然檢測不到艾滋病病毒抗體，但感染者的血液、精液、陰道分泌物等體液中已經(jīng)含有HIV病毒，有很強(qiáng)的傳染性

血液中的病毒抗體

★潛伏期※病毒感染者

≠艾滋病病人

從感染艾滋病病毒（HIV）到出現(xiàn)艾滋病癥狀和體征的時間。處于潛伏期的艾滋病感染者也具有傳染性。表面看不出艾滋病期

(1)原因不明的持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱38℃以上，＞1個月(2)慢性腹瀉次數(shù)多于3次/日，＞1個月(3)6個月之內(nèi)體重下降10％以上(4)反復(fù)發(fā)作的口腔白念珠菌感染(5)反復(fù)發(fā)作的單純皰疹病毒感染或帶狀皰疹病毒感染(6)肺孢子蟲肺炎(PCP)(7)反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌性肺炎艾滋病的自然史5.艾滋病期嚴(yán)重機(jī)會性感染、腫瘤1.受感染2.急性感染期

感染后1-6周，類感冒樣癥狀

2－4周后，抗體陽轉(zhuǎn)（窗口期）3.無癥狀潛伏期

平均8～10年6.死亡4.艾滋病前期

較輕微的機(jī)會性感染二、艾滋病疫情概況（一）世界疫情（二）全國疫情（三）江蘇疫情（四）鎮(zhèn)江現(xiàn)狀世界疫情截至2014年底，全球估計存活的感染者和病人人數(shù)為3690萬人。截至目前，艾滋病毒已經(jīng)奪去全球超過3400萬人的生命。2014年，全球大約120萬人死于艾滋病毒相關(guān)疾病。全球僅有53%的人知曉本人的感染狀況。截至2014年年底，全球艾滋病抗病毒治療覆蓋率為37%（治療數(shù)/估計數(shù)），其中亞太地區(qū)的抗病毒治療覆蓋率為36%，最低的為中亞和北非，僅為14%。

※全國疫情截至2015年底，全國現(xiàn)存活病例超過1萬例的省份達(dá)到15個，其中5萬例以上3個省份。全國艾滋病病例報告2015年江蘇省艾滋病疫情概況全省新確認(rèn)HIV/AIDS3997例，比去年同期上升了9.0%，

其中HIV2794例，AIDS1203例；既往HIV發(fā)展為AIDS474例，共報告AIDS1677例，比去年同期上升了20.56%；報告HIV/AIDS死亡450例，比去年同期上升了4.65%。全省累計報告艾滋病病毒感染者和病人19574例?，F(xiàn)存活16834例，其中HIV10415例，AIDS6419例；累計報告死亡2740例。目前正在隨訪管理的感染者病人15791例。南京，蘇州，無錫，南通，常州五地市病例占十二五期間總發(fā)現(xiàn)病例數(shù)的69.57%。江蘇省十二五期間HIV/AIDS地域分布特點十二五期間，性傳播成為主要的傳播方式，其中同性性傳播占比，年年升高，2012年同性占比超過異性?！挲g分布江蘇省艾滋病流行特點2.艾滋病流行范圍廣，地區(qū)差異大，疫情繼續(xù)上升2015年全省報告HIV抗體陽性者列前5名依次是

南京828例

蘇州757例

無錫464例

南通423例

常州286例

五市報告數(shù)占全省總報告數(shù)的69.0%江蘇省艾滋病流行特點3.既往感染者陸續(xù)進(jìn)入發(fā)病期，艾滋病發(fā)病和死亡增加2015年首次發(fā)現(xiàn)即為病人的比例為31.1%

實驗室重要指標(biāo)及其檢測HIV抗體——HIV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)

初篩試驗（ELISA、PA、金標(biāo)）確認(rèn)試驗（蛋白印跡法）CD4細(xì)胞計數(shù)（HIV生存概率與CD4水平密切相關(guān)?。。。?/p>

流式細(xì)胞儀病毒載量

bDNA檢測(分支DNA)、核酸檢測三、艾滋病的治療1、一般治療：休息、加強(qiáng)營養(yǎng)2、免疫調(diào)節(jié)治療3、抗病毒治療

HAART高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法(雞尾酒療法)

香港經(jīng)驗：

90%患者體內(nèi)病毒數(shù)量低于可被測量水平

75%患者可正常工作4、抗機(jī)會性感染治療●免疫調(diào)節(jié)藥物

如干擾素、白細(xì)胞介素2和丙種球蛋白等,都具有抗病毒、抗細(xì)菌感染和增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的作用。其中白細(xì)胞介素2還可使患者淋巴細(xì)胞數(shù)增加,改善人體免疫功能。近年來,重組人生長激素在促進(jìn)生長、營養(yǎng)支持、代謝調(diào)理方面的顯著效果使其在ＡＩＤＳ治療中倍受關(guān)注。此外已建立的免疫功能抑制的動物模型證明生長激素在免疫力增強(qiáng)和Ｔ細(xì)胞之間相互調(diào)節(jié)中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治療領(lǐng)域有著廣闊的研究應(yīng)用價值?！癜滩〉闹委熕幬?一）抗病毒藥物：目前國際上共有六大類30多種藥物(包括復(fù)合制劑)1、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（齊多夫定）2、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（奈韋拉平）3、蛋白酶抑制劑（克力芝）4、整合酶抑制劑（拉替拉韋raltegravir）5、融合抑制劑（恩夫韋肽）6、CCR5受體抑制劑（maraviroc）國內(nèi)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ARV)藥物有NRTIs、NNRTIs、PIs和整合酶抑制劑四類，共18種(包含復(fù)合制劑)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物:這類藥物可作為ＲＴ（ＨＩＶ在轉(zhuǎn)錄ＤＮＡ過程中起主導(dǎo)作用的酶）的底物或競爭性抑制藥阻止病毒的復(fù)制?！衲壳拔覈赓M提供核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)：齊多夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、替諾福韋非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)：奈韋拉平、依非韋倫蛋白酶抑制劑：洛匹那韋/利托那韋商品名（克力芝）

艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（AntiretroviralTherapy，ART）ART療法：就是逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方法，其原理在于抑制病毒的復(fù)制，保存和恢復(fù)免疫功能，并降低病死率和HIV相關(guān)疾病的發(fā)病率36HAART：高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法(雞尾酒療法)替代療法:即抗腫瘤藥羥基脲與核苷類的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥地丹諾辛合并運用替代“雞尾酒”療法。間斷療法：抗病毒治療時機(jī)的選擇38曾經(jīng)有過抗病毒治療時機(jī)的爭論早期治療和延遲治療的爭論。針對艾滋病的治療：2016年，國家衛(wèi)生計生委修訂了抗病毒治療指南，推薦“全員治療”，即檢測發(fā)現(xiàn)感染后就開始治療，不再考慮CD4細(xì)胞（艾滋病病毒主要攻擊對象）水平。終結(jié)了過去的爭論

一線抗病毒治療藥物一線抗病毒治療藥物39,40一線抗病毒治療藥物AZTNVP

3TCTDFEFV一線抗病毒治療藥物

齊多夫定（AZT）：為抗病毒藥，用于艾滋病或與艾滋病有關(guān)的綜合癥患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治療。是世界上第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥品。因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。該品為抗病毒藥，在體外對逆轉(zhuǎn)病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，后者能選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶，導(dǎo)致HIV鏈合成終止從而阻止HIV復(fù)制。

一線抗病毒治療藥物

拉米夫定（3TC）：對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用只對HIV-1具有顯著活性，并且與其他核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有協(xié)同作用。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物細(xì)胞DNA含量幾乎無影響一線抗病毒治療藥物替諾福韋（TDF）：本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的毒株一線抗病毒治療藥物依非韋倫片（EFV）：（商品名：施多寧?）是首選的一線抗HIV病毒藥物[1]

，屬人免疫缺陷病毒–1型(HIV-1)的選擇性非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIS)，通過非競爭性結(jié)合并抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競爭性的抑制作用，從而阻止病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。一線抗病毒治療藥物奈韋拉平（NVP）：是HIV-1的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接并且通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性。二線藥物洛匹那韋+利托那韋（商品名：克力芝）是蛋白酶抑制劑，用于治療其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒無效的HIV蛋白酶是人類免疫缺陷病毒基因編碼中的一種特異天冬酰蛋白酶，其作用是將基因和基因表達(dá)所產(chǎn)生的蛋白裂解，成為具有活性的病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是HⅣ病毒復(fù)制的關(guān)鍵物質(zhì)。蛋白酶抑制劑是一種治療艾滋病的化學(xué)同類藥物

.47國內(nèi)首個長效抗艾原創(chuàng)藥即將上市艾博衛(wèi)泰前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司自主研發(fā)的國家一類新藥特點：長效藥，將把用藥頻率改為一周一針，價格也會比歐美現(xiàn)有的抗艾滋藥低60%。每周注射一次艾博衛(wèi)泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療“一線配方治療失敗的HIV感染者”的療效，與世界衛(wèi)生組織推薦的二線配方（三藥組合）相當(dāng)或更優(yōu)。

最新上市藥品美國FDA2016年4月批準(zhǔn)上市的DescovyDescovy:由恩曲他濱（FTC）+替諾福韋艾拉酚胺（TAF）組成，是一種固定劑量復(fù)方藥物。由吉利德科技公司研發(fā)可聯(lián)合其它HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物用于治療HIV-1成人患者和12歲以上兒科患者CCR5拮抗劑CCR5為靶點的HIV?1受體拮抗劑越來越受關(guān)注，主要有趨化因子衍生物、非肽類小分子化合物、單克隆抗體、肽類化合物等4類：1種CCR5受體抑制劑（maraviroc）（FDA）趨化因子CCR5，作為G蛋白偶聯(lián)因子超家族（GPCR）成員的細(xì)胞膜蛋白，是HIV?1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一。HIV疫苗HIV疫苗包括滅活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重組亞單位疫苗、肽疫苗、病毒樣顆粒、DNA疫苗。目前,滅活疫苗僅用于治療性實驗,活的感染性載體疫苗部分正進(jìn)行Ⅰ期臨床實驗,重組亞單位疫苗如rgp120、rgp160等正進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ臨床實驗,少數(shù)肽和脂多肽疫苗以及一些病毒顆粒假病毒體疫苗也處于臨床前實驗階段。目前,DNA疫苗是廣受關(guān)注的熱點,部分已進(jìn)入Ⅰ期臨床實驗階段?？笰IDS中藥國內(nèi)很早就開始了采用中藥治療AIDS的研究并取得了一定的成果,如發(fā)現(xiàn)香菇多糖、丹參、黃芪和甘草甜素等有調(diào)整免疫功能的作用。①增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力的中藥有:人參、西洋參、太子參、黃芪、白術(shù)、靈芝、茯芩、當(dāng)歸等。②促進(jìn)抗體生成、提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用的中藥有:肉桂、附子、仙靈脾、鎖陽、菟絲子等。③延長抗體活性的中藥有:麥冬、玄參、沙參、鱉甲、雞血藤、阿膠、女貞子等。④抗ＨＩＶ中藥有:豬苓、夏枯草、生甘草、七葉蓮、甲基黃、貓爪草、土大黃等。中藥毒副作用相對較小,價格便宜,有較好的臨床應(yīng)用前景。進(jìn)展報道侵入抑制藥（融合抑制藥）：據(jù)報道能夠在2周內(nèi)殺滅患者血液中ＨＩＶ最高達(dá)99%的藥物Ｔ20在美研究成功。(恩福韋肽)ＨＩＶ一旦侵入人體,主要攻擊免疫系統(tǒng)細(xì)胞?，F(xiàn)有的抗ＡＩＤＳ藥物通常是針對那些已經(jīng)侵入了細(xì)胞的ＨＩＶ,防止病毒自我復(fù)制。但是Ｔ20的作用則是阻止病毒進(jìn)入健康的細(xì)胞。該藥已經(jīng)進(jìn)行了近1ａ的臨床試驗。ＡＩＤＳ發(fā)病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不發(fā)達(dá)國家,因此尋找高效低毒、價格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫研究進(jìn)展整合酶抑制藥這類藥物的研究仍處于起始階段，核苷酸類是第一類與整合酶作用的藥物,其代表藥物是齊多夫定單核苷酸,另外還有二酮類、硫氮硫扎平類、咖啡?；苌镱?、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ20硫酸鹽類、苯乙烯喹啉類等部分處于研究階段的藥物我國成人/青少年二線抗病毒治療推薦方案原治療方案可更換的二線方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF/ABC+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT/ABC+3TC+LPV/r此外，有條件的一線治療失敗患者可應(yīng)用3TC+克力芝（LPV/r）+拉替拉韋（RAL

）或其他可獲得的其他有效的抗病毒藥物（如恩福韋肽（T20），馬若維克等）常見的毒副反應(yīng)及處理（一）肝功能異常開始ART治療1-3月內(nèi)每兩周監(jiān)測肝功能及相關(guān)癥狀處置：1、ALT/AST2倍正常值，臨床觀察并保肝2、ALT/AST≥5倍升高或出現(xiàn)黃疸，停藥并保肝常見的毒副反應(yīng)及處理（二）皮疹所有ARV，NNTTIs最明顯，尤其奈韋拉平。一般發(fā)生在治療的前3月。30%輕中度皮疹，自限，嚴(yán)重可發(fā)生Stevens-Johnson綜合征，尤其是奈韋拉平。處理：輕中度斑丘疹，可使用抗組胺劑，防止陽光照射皮膚，避免使用烈性皂類，穿著寬松棉織品。56重度Stevens-Johnson綜合征（罕見），停用ARV藥物、使用類固醇。臨床隨拍臨床隨拍常見的毒副反應(yīng)及處理（三）消化系統(tǒng)治療前2月易發(fā)惡習(xí)、嘔吐、腹瀉、腹脹AZT多見處理：可進(jìn)食時服藥惡心、嘔吐可給予抗嘔吐劑,少食多餐，避免高脂肪、辣或過甜的食物，以及奶制品，淡茶、清湯等有一定益處。腹瀉時可用止瀉藥物，少食多餐，避免高脂肪，避免高纖維食物，如含粗纖維的蔬菜及水果，避免奶制品。常見的毒副反應(yīng)及處理（四）骨髓抑制AZT:幾周-數(shù)月，1.1-4%嚴(yán)重貧血（Hb＜7)、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減小1.8-8%。處理：監(jiān)測、換藥、促紅素常見的毒副反應(yīng)及處理（五）中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用常見頭痛、頭暈、耳鳴、噩夢、失眠、睡眠干擾、壓抑，一般2-4周消失。個別持續(xù)較長時間。處理：需空腹服藥避免駕駛、高空作業(yè)等工作。常見的毒副反應(yīng)及處理（六）代謝綜合征脂肪沉積：多見于腹腔、上腹部、乳房、皮下組織，可出現(xiàn)高血糖、高血脂、高血糖。常見使用蛋白酶抑制劑患者。脂肪萎縮：主要見于面部、四肢、臀部，見于使用AZT。（二）艾滋病機(jī)會感染藥物治療抗機(jī)會性感染藥臨床上抗ＡＩＤＳ輔助用藥的抗感染藥主要分為4類:第1類用于卡氏肺孢子蟲肺炎,主要藥物為復(fù)方磺胺甲惡唑和戊雙咪,二者單用或復(fù)用均有一定療效。第2類用于新型隱球菌感染,代表藥物為兩性霉素Ｂ和5氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小劑量。第3類用于細(xì)胞感染,根據(jù)細(xì)菌及藥敏試驗來選用不同抗生素,對非典型鳥型分支桿菌感染的治療與抗結(jié)核相同,但時間稍長。第4類為抗病毒性感染藥,尚無特效藥,主要靠對癥治療,常用的有阿昔洛韋、法昔洛韋等（二）艾滋病機(jī)會感染藥物治療常見機(jī)會性感染的診治與預(yù)防

1肺孢子菌肺炎(PCP)

2、結(jié)核病

3、非結(jié)核分枝桿菌感染

4、巨細(xì)胞病毒感染5、單純皰疹和水痘帶狀皰疹病毒感染6、弓形蟲腦病

7、真菌感染1、肺孢子菌肺炎(PCP)：(1)對癥治療：臥床休息，給予吸氧，注意水和電解質(zhì)平衡。

64病原治療：首選復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP)。(3)激素治療(4)輔助通氣2、結(jié)核病艾滋病患者結(jié)核病的治療原則與非艾滋病患者相同，但抗結(jié)核藥物使用時應(yīng)注意與抗病毒藥物之間的相互作用及配伍禁忌。治療藥物：異煙講(H)、利福平(R)、利福布汀(LB)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)，根據(jù)情況也可選用對氨基水楊酸鈉(PAS)、阿米卡星(A)、喹諾酮類抗菌藥物及鏈霉素(S)等。3、非結(jié)核分枝桿菌感染艾滋病患者可并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌感染，其中主要為鳥分枝桿菌(MAC)感染。治療MAC感染治療的首選方案：克拉霉素500mg/次，2次/d(或阿奇毒素500mg/d)+乙胺丁醇15mg.kg-1?d-1，同時聯(lián)合應(yīng)用利福布汀(300-600mg/d)可提高生存率和降低耐藥。最新研究報道巨噬細(xì)胞集落刺激因子(ＭＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治療。這種藥物是一種將人血管細(xì)胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬細(xì)胞,吞噬殺滅分支桿菌,達(dá)到針對ＡＩＤＳ晚期條件致病菌的治療的目的。4、巨細(xì)胞病毒感染巨細(xì)胞病毒(CMV)感染是艾滋病患者最常見的皰疹病毒感染。CMV可侵犯患者多個器官系統(tǒng)，包括眼睛、肺、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，其中巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎是艾滋病患者最常見的CMV感染。治療：更昔洛韋5~7.5mg/kg，靜脈滴注5單純皰疹和水痘帶狀皰疹病毒感染主要治療藥物包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋和膦甲酸鈉，不同部位和類型的感染，治療療程不同。6、弓形蟲腦病預(yù)防對無弓形蟲腦病病史但CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<100個/uL且弓形蟲抗體IgG陽性的患者應(yīng)給予預(yù)防用藥，一般采用SMZ-TMP，2片/次，1次/d。對既往患過弓形蟲腦病者要長期用乙胺嘧啶(25~50mg/d)聯(lián)合磺胺嘧啶(2~4g/d)預(yù)防，直至CD4+T淋巴細(xì)胞增加到>200個/uL并持續(xù)^3個月。一旦CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降到<100個/uL，需重新開始預(yù)防用藥。7、真菌感染臨床上常見的是假絲酵母菌感染和新型隱球菌感染假絲酵母菌感染口腔，食道：制霉菌素，氟康唑新型隱球菌感染：兩性霉素B氟康唑氟立康唑卡泊芬凈艾滋病相關(guān)腫瘤主要有淋巴瘤和卡波西肉瘤。確診依賴病理活檢。治療需根據(jù)患者的免疫狀態(tài)給予個體化綜合性治療，包括手術(shù)、化療和放療（具體請參考相關(guān)指南）。化療藥物或放射線的劑量應(yīng)根據(jù)患者的免疫狀態(tài)給予調(diào)整，需要注意抗病毒藥物和化療藥