iga腎病診治進展副本課件

IgA腎病診治進展

定義IgA腎病，又稱Berger’s病，是一病理學診斷名詞。是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變。IgA腎病病因分類原發(fā)性IgA腎病繼發(fā)性IgA腎病家族性IgA腎病第一個特點：是發(fā)病率呈現明顯的區(qū)域差異，流行病學的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數的30%~40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。

第二個特點是青年男性好發(fā)，男：女比例為2~6：1，80%的患者為16~35歲的中青年。

IgA腎病發(fā)病機制IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關鍵作用的抗體。IgA具有兩個亞類（IgA1和IgA2），可以以二聚體形式存在，稱為分泌型IgA。IgA1存在于的血清，由骨髓中的B細胞產生。IgA2等是由位于粘膜中的B細胞產生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。IgA2在已受損的粘膜表面對吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障。IgA1在血清中提供了第二道防線，消滅突破粘膜表層的病原體。BergerJ在腎移植患者中發(fā)現了一個現象，相當多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復發(fā)了。而SilvaFG卻發(fā)現沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內后，會逐漸消失。這一組現象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產生和清除IgA的異常

發(fā)病機制：1.IgA異構---糖基化異常2.粘膜－骨髓軸異常調節(jié)3.基因多態(tài)性4.異構IgA介導系膜細胞增生、足細胞凋亡、間質纖維化粘膜－骨髓軸調節(jié)異常：局部粘膜天然免疫功能低下化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞的異常表達骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細胞的儲存池Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用

基因多態(tài)性

:β1,3半乳糖轉移酶活性低下是導致IgA異構的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關（北京）d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預后密切相關（法國）ACE基因多態(tài)性：日本人群發(fā)現DD基因型和D等位基因與IgAN進展相關

AGT基因多態(tài)性：日本的研究結果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關，而C(-20)與腎功能的惡化相關IL-1β等位基因2（IL1β2）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險，而TNF-α等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險，同時具有IL1β2和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險性最高，不過上述細胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預后無關。

IgA腎病發(fā)病機制，IgA免疫異常導致系膜IgA沉積和損傷粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產生↓

IgA1對粘膜免↓疫反應骨髓pIgA1產生↑

pIgA1對系統(tǒng)↑免疫反應循環(huán)mIgA1↑

pIgA1↑

IgA類風濕因子↑

IgA1O-糖化異?！?/p>

腎臟pIgA1沉積±IgG/補體沉積肝臟清除IgA1受損系膜細胞增殖系膜基質擴張↓

硬化輕微病變+球囊腔擴大節(jié)段系膜細胞和基質增生球囊粘連節(jié)段硬化彌漫系膜細胞和基質增生伴節(jié)段硬化球性硬化PASX200細胞新月體形成細胞纖維新月體形成纖維新月體形成基底膜增厚PASX200IgA在系膜區(qū)沉積（+++）IgA腎病的臨床病理分級方法Hass分類法WHO：IgA腎病腎損害分級法Lee氏分級法牛津分型1gA腎病的病理組織學分級(Lee，1982)

分級腎小球病變腎小管和腎間質病變Ⅰ基本正常，偶見局灶節(jié)段性系膜細胞輕微增生基本正常Ⅱ半數以下腎小球的系膜細胞和基質局灶節(jié)段性輕度增生或硬化，可見小型新月體基本正常Ⅲ系膜細胞和基質彌漫性輕至中度增生，局灶節(jié)段性加重，偶見球囊粘連和小新月體局灶性腎小管萎縮，腎間質局灶性水腫，單個核細胞浸潤Ⅳ系膜細胞和基質彌漫性中重度增生，45％以下的腎小球可見新月體和硬化腎小管多灶狀萎縮，腎間質多灶單個核細胞浸潤V與Ⅳ級相似，但更嚴重，或45％以上的腎小球可見新月體與Ⅳ級相似，但更嚴重1gA腎病的腎小球病變的病理學分級(HAAS1997)I級輕微病變型僅見腎小球系膜區(qū)的輕微的系膜細胞增生，無節(jié)段性或球性硬化，無新月體Ⅱ級局灶節(jié)段性腎小球硬化樣型與原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥相似，無新月體Ⅲ級局灶增生型不足50％的腎小球出現細胞增生，增生的細胞可以只限于系膜細胞，也可伴有內皮細胞增生，主要以節(jié)段性分布為主，可以有少數新月體Ⅳ級彌漫增生型超過50％的腎小球出現細胞增生，增生的細胞常為系膜細胞中度以上的增生，也可伴有內皮細胞增生，多數彌慢性增生，部分節(jié)段性增生，可以有新月體V級進行性慢性腎炎型40％或超過40％的腎小球呈現球性硬化，常見腎皮質的約40％的腎小管萎縮或消失從未硬化的腎小球，可看出由哪種類型病變演變而來IgA腎病新的組織病理學分類

基本預后數據：系膜細胞增殖積分≤0.5或＞0.5的腎小球（M0/1）毛細血管內皮增殖—無或有（E0/1）局灶硬化/粘連—無或有（S0/1）腎小管萎縮/間質纖維化≤25%，26~50%，或>50%（T0/1/2）其他資料：腎小球總數伴毛細血管內皮增殖的腎小球數毛細血管外增殖全球硬化局灶性腎小球硬化正在進行中的“VALIGA”—驗證有效性RobertsIS,etal.KidneyInt2009CattranDS,etal.KidneyInt2009IgA腎病-臨床表現的多樣化反復發(fā)作的肉眼血尿（30-40%）

隱匿性腎炎型（20-30%）

慢性腎炎型

大量蛋白尿或腎病綜合征型

惡性高血壓型急進性腎炎綜合征型

4.新月體型起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長時間，或鏡下血尿超過50萬/ml。可以合并高血壓，血肌酐可以輕度升高．部分患者ANCA可能陽性。病理：常伴袢壞死，新月體>15％，血管可呈現纖維素樣變性或壞死，Fibrin染色陽性。5.大量蛋白尿型尿蛋白及浮腫為主要表現，—般無肉眼血尿。尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb<30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正常或輕度升高，腎功能可以不正常，病程較長。病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質病變輕-中度。6.高血壓型突出表現是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白<3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mmHg，有或無其它靶器官損害。Scr正?；蛏?，但<5mg/dl。病理：慢性化病變較重，較多球性硬化，間質病變中到重度，血管病變突出，血管透明病變較多。7.終末期腎衰型(ESRD)

血肌酐大于5.0mg/dl。病理上多見球性硬化，小管間質病變重度。

影響IgA腎病預后的因素大量蛋白尿伴有高血壓確診時已有腎功能損害腎臟病理顯示有腎小球硬化、新月體形成(>30%～50%)、間質纖維化和血管硬化D'AmicoG.SeminNephrol.2004;24:179-196

治療IgA腎病是一種嚴重的腎小球疾病IgA腎病病理改變多樣、病情輕重不一迄今尚無統(tǒng)一、特效的治療方案由于IgAN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。非免疫治療：免疫治療：ACEI/ARB皮質激素扁桃體切除免疫抑制劑魚油抗血小板、抗凝降脂治療抗蛋白尿治療—指南2.1+2.2

建議給蛋白尿>1g/d的患者長期服用ACEI或ARB（1B）如蛋白尿0.5~1g/d（兒童蛋白尿0.5~1g/1.73㎡），建議使用ACEI或ARB治療（2D）

抗蛋白尿與抗高血壓治療—指南2.3+2.4

蛋白尿<1g/d的IgA腎病患者，血壓的靶目標值應<130/80mmHg，最初蛋白尿>1g/d者，血壓的靶目標值<125/75mmHg建議在能夠耐受的范圍內逐步增加AECI/ARB的劑量，以使蛋白尿降至<1g/d(2C)

建議經過3～6月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓控制治療）后，尿蛋白仍持續(xù)1g/d，且GFR>50ml/min的患者，接受6個月的糖皮質激素治療（2C）皮質激素—指南3.1免疫抑制劑—指南4.1

建議在某些高危IgA腎病患者（GFR<50ml/min,腎功能惡化，明顯的蛋白尿，但無晚期組織瘢痕化），在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后，采用皮質激素加環(huán)磷酰胺（繼以硫唑嘌呤）治療（2D）

免疫抑制試劑—指南4.2~4.4對于GFR＜30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C）對這些患者建議持續(xù)應用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B）不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病霉酚酸酯用藥時間短，尚無循征醫(yī)學證據支持MMF用于IgAN的治療有研究證實MMF可減少尿蛋白，但總體療效不肯定需要更大樣本的臨床多中心隨機對照實驗進一步驗證NDT,2005;20:2139總之，目前對使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據，使用時主要根據藥物的嚴重不良反應評估其風險-獲益比。

其它治療

—指南5.1~5.3

不建議用魚油治療IgA腎?。?D）不建議用抗血小板試劑治療IgA腎?。?C）不建議進行扁桃體切除術治療IgA腎?。?C）魚油及維生素EW-3多聚不飽和脂肪酸對IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定依據目前的循征醫(yī)學證據不推薦使用魚油及維生素E（2D）有很多質量不高的證據建議應用魚油治療IgA腎病，但RCT得出相矛盾的結果。最近的一項對5個研究的meta分析顯示其對蛋白尿、延緩腎衰竭無益。考慮到魚油對心血管疾病有好處，所以魚油治療是安全的。因此，目前關于魚油治療IgAN的建議是根據患者的經濟情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應，讓患者自由選擇。

StrippoliGF,etal.AmJKidneyDis.2003.41:1129-39Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失。

XieY等隨訪了48-326月，經過KaplarMeier和多元回歸分析發(fā)現患者輕度腎損害情況下，即24小時尿蛋白定量小于1.0克和球性腎小球硬化率小于25％時，26例行扁桃體切除的病人無一例需要透析，而在未手術的38例病人中有5例(13.2％)需要透析。伴有中度腎損害即尿蛋白大于1.0克／天、但球性腎小球硬化率仍小于25％的IgA腎病患者中，扁桃體切除組病人進入透析的百分比低于非手術組的一半。明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1.0克／天、球性腎小球硬化率大于25％或新月體形成率大于25%時，即使行扁桃體切除仍可能進展至腎功能衰竭。提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病

重復腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對小管萎縮、小動脈硬化益處不大凝血調節(jié)藥物潘生丁、華法林、尿激酶等目前沒有充分循征醫(yī)學證據支持使用凝血調節(jié)藥物非典型IgA腎病的治療

新月體性IgA腎病新月體性IgA腎病是指腎活檢標本示新月體形成率超過50%、并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病建議對于急進性新月體性IgA腎病患者應用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療方案與ANCA相關血管炎類似（2D）

非典型IgA腎病的治療微小病變伴有腎小球IgA沉積對表現為腎病綜合征、病理學改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變