有機(jī)磷殺蟲藥中毒(講義)

有機(jī)磷殺蟲藥中毒一、有機(jī)磷殺蟲藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式R和R'為烷基、芳基、羥胺基或其他取代基團(tuán)X為烷氧基、丙基或其他取代基Y為氧或硫二、中毒機(jī)制OPI能抑制許多酶，但對人畜毒性主要表現(xiàn)在抑制ChE。ChE＜真性膽堿酯酶或乙酰膽堿酯酶：主要存在于腦灰質(zhì)、紅細(xì)胞、交感神經(jīng)節(jié)和運動終板中，水解ACh作用最強(qiáng)。真性ChE被OPI抑制后，在神經(jīng)末梢恢復(fù)較快，少部分被抑制的真性ChE在第二天基本恢復(fù)；紅細(xì)胞真性ChE被抑制后，一般不能自行恢復(fù)，需待數(shù)月至紅細(xì)胞再生后全血真性ChE活力才能恢復(fù)。ChE假性膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶：存在于腦白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血漿、肝、腎、腸黏膜下層和一些腺體中，能水解丁酰膽堿等，但難以水解Ach。假性ChE對OPI敏感，但抑制后恢復(fù)較快。三、臨床表現(xiàn)（一）急性中毒急性中毒發(fā)病時間與毒物種類、劑量、侵入途徑和機(jī)體狀態(tài)（如空腹或進(jìn)餐）密切相關(guān)。口服中毒在10分鐘至2小時發(fā)?。晃牒蠹s30分鐘；皮膚吸收后約2?6小時發(fā)病。中毒后，出現(xiàn)急性膽堿能危象，表現(xiàn)為：毒蕈堿樣癥狀又稱M樣癥狀。主要是副交感神經(jīng)末梢過度興奮，產(chǎn)生類似毒蕈堿樣作用。平滑肌痙攣表現(xiàn)：瞳孔縮小，胸悶、氣短、呼吸困難，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；括約肌松弛表現(xiàn)：大小便失禁;腺體分泌增加表現(xiàn)：大汗、流淚和流涎；氣道分泌物明顯增多：表現(xiàn)咳嗽、氣促，雙肺有干性或濕性啰音，嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫。Atropine作用M樣癥狀眼眼干無淚流淚鼻無涕流涕口口干口吐白沫、流涎皮膚干燥多汗大便干燥、便秘失禁小便潴留失禁肺分泌物少分泌物多胃腸蠕動慢蠕動快瞳孔散大縮小（針尖大）心率f1阿托品作用為：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮膚、尿道、肛門、呼吸道）分泌l;M樣癥狀相反。“瞳孔、HR變化”不同?？捎洃洖椋何覀兤匠Ｕf哪個男生看著小姐，總是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、顏面潮紅。煙堿樣癥狀又稱N樣癥狀。在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處ACh蓄積過多，出現(xiàn)肌纖維顫動，甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，也可出現(xiàn)肌力減退或癱瘓，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神經(jīng)節(jié)受ACh刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺，表現(xiàn)血壓增高和心律失常。煙堿樣作用（N樣作用）：小劑量的Ach作用于N受體后，能興奮自主神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元，也能收縮骨骼?。欢髣┝緼ch作用于N受體后，則可阻斷自主神經(jīng)節(jié)的突觸傳遞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀過多ACh刺激所致，表現(xiàn)頭暈、頭痛、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷，有的發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭死亡。局部損害有些OPI接觸皮膚后發(fā)生過敏性皮炎、皮膚水皰或剝脫性皮炎；污染眼部時，出現(xiàn)結(jié)膜充血和瞳孔縮小。（二） 遲發(fā)性多發(fā)神經(jīng)病急性重度和中度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果和敵百蟲等）中毒患者癥狀消失后2?3周出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)損害，表現(xiàn)感覺、運動型多發(fā)性神經(jīng)病變，主要累及肢體末端，發(fā)生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等。目前認(rèn)為這種病變不是ChE受抑制引起，可能是由于PPI抑制神經(jīng)靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE），使其老化所致。全血或紅細(xì)胞ChE活性正常；神經(jīng)-肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害。（三） 中間型綜合征多發(fā)生在重度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果、久效磷）中毒后24?96小時及復(fù)能藥用量不足患者，經(jīng)治療膽堿能危象消失、意識清醒或未恢復(fù)和遲發(fā)性多發(fā)神經(jīng)病發(fā)生前，突然出現(xiàn)屈頸肌和四肢近端肌無力和第m、w、ix、X對腦神經(jīng)支配的肌肉無力，出現(xiàn)瞼下垂、眼外展障礙、面癱和呼吸肌麻痹，引起通氣障礙性呼吸困難或衰竭，可導(dǎo)致死亡。其發(fā)病機(jī)制與ChE長期受抑制，影響神經(jīng)肌肉接頭處突觸后功能有關(guān)。全血或紅細(xì)胞ChE活性在30%以下；高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查，肌誘發(fā)電位波幅進(jìn)行性遞減。注意：口服樂果和馬拉硫磷中毒患者，急救后病情好轉(zhuǎn)，在數(shù)日至一周后突然惡化，可重新出現(xiàn)OPI急性中毒癥狀，或肺水腫或突然死亡。這種臨床"反跳”現(xiàn)象可能與殘留在皮膚或體內(nèi)的OPI重吸收或解毒藥停用過早有關(guān)。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳的原因與搶救詳見后四、治療（一）迅速清除毒物立即將患者撤離中毒現(xiàn)場。徹底清除未被機(jī)體吸收進(jìn)入血的毒物，如迅速脫去污染衣服，用肥皂水清洗污染皮膚、毛發(fā)和指甲；眼部污染時，用清水、生理鹽水、2%碳酸氫鈉溶液或3%硼酸溶液沖洗。口服中毒者，用2%碳酸氫鈉溶液（敵百蟲忌用）、1：5000高錳酸鉀溶液（對硫磷忌用）、食鹽水或清水反復(fù)洗胃，即首次洗胃后保留胃管，間隔3?4小時重復(fù)洗胃，直至洗出液清亮為止。然后用硫酸鈉20?40g溶于20ml水，口服，觀察30分鐘，無導(dǎo)瀉作用時，再口服或經(jīng)鼻胃管注入水500ml。洗胃是搶救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人最常用的急救措施之一，是減少毒物吸收最直接的方法，通過洗胃能及時徹底清除進(jìn)入胃腸道的毒物，在臨床中通過對傳統(tǒng)洗胃的部分環(huán)節(jié)進(jìn)行改良，提高了洗胃效率，從而提高了急性中毒病人的搶救成功率。1胃管插入深度傳統(tǒng)洗胃管插入深度45cm?55cm，在洗胃過程中經(jīng)常出現(xiàn)洗胃液流出緩慢、洗胃時間長、病人煩躁等現(xiàn)象。在臨床上采用延長洗胃插入深度，自眉心?臍長度，深度5cm?70cm，洗胃效果滿意，人體解剖顯示，食管長度為25cm?30cm，咽部長度為12cm，鼻腔部長度為8cm，總長度為45cm?55cm，采用傳統(tǒng)法插入經(jīng)鼻腔到胃內(nèi)長度為45cm?55cm，從解剖角度分析，此時胃管頂端僅達(dá)到胃底或胃體部，而胃管遠(yuǎn)端側(cè)孔距頂端有8cm，所以胃管側(cè)孔不能完全進(jìn)入胃內(nèi)，部分側(cè)孔仍在胃賁門以上的食管內(nèi)，抽吸時不能將每次進(jìn)入胃內(nèi)的灌洗液充分吸引，影響灌洗液的排出，造成灌洗液流出緩慢，且時有間斷，從而延長了毒物殘留在胃內(nèi)的時間，加重毒物吸收。胃管經(jīng)鼻插入長度為從眉心?臍，胃管頂端可達(dá)胃竇部，側(cè)孔部也能全部在胃內(nèi)，通過延長插入胃管后洗胃暢通而徹底，從而使洗胃總時間明顯縮短，及時清除了胃內(nèi)的毒物，防止了毒物的再吸收，為病人救治成功起到了很大的作用。2插管途徑經(jīng)口插管優(yōu)于經(jīng)鼻插管洗胃，但在臨床中中毒病人多意識清醒，情緒反應(yīng)強(qiáng)烈，多數(shù)拒絕配合插管，有可能灌洗液對胃黏膜的刺激作用，容易導(dǎo)致病人掙扎拔管，如強(qiáng)行經(jīng)口插管，有可能咬住胃管，影響洗胃的順利進(jìn)行，延長了毒物在胃內(nèi)的潴留及進(jìn)一步的吸收，而經(jīng)鼻插管對病人刺激小，不存在咬管問題，并且省去了使用口含的麻煩，經(jīng)鼻行管雖然胃管小，可以通過增加7個?8個側(cè)孔提高洗胃效果。3體位開始洗胃時先讓病人取左側(cè)臥位，使胃底處于最低的位置，而幽門處于較高的位置，另之幽門保護(hù)性痙攣收縮，毒物積存于胃底部，洗至澄清無味時，翻轉(zhuǎn)向右側(cè)，然后抬高臀部，以提高幽門的位置，使之達(dá)到胃底、胃體、胃竇各個部位沖洗干凈。4洗胃液的溫度洗胃液的溫度調(diào)至28°C?30°C，溫度過高胃血管擴(kuò)張，加速毒物吸收，溫度過低易引起病人寒戰(zhàn)。5洗胃時機(jī)的選擇插管洗胃前首先對病人病情作一評估，對已經(jīng)瀕臨死亡者，不可馬上洗胃，應(yīng)先行心肺復(fù)蘇。對深昏迷的病人，洗胃前先插氣管插管，以保護(hù)氣道，防止誤吸，在氣管插管后再洗胃。（二） 緊急復(fù)蘇OPI中毒常死于肺水腫、呼吸肌麻痹、呼吸中樞衰竭。對上述患者，要緊急采取復(fù)蘇措施：清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢，給氧，據(jù)病情應(yīng)用機(jī)械通氣。肺水腫應(yīng)用阿托品，不能應(yīng)用氨茶堿和嗎啡。心臟停搏時，行體外心臟按壓復(fù)蘇等。（三） 解毒藥在清除毒物過程中，同時應(yīng)用ChE復(fù)能藥和膽堿受體阻斷藥治療。用藥原則根據(jù)病情，要早期、足量、聯(lián)合和重復(fù)應(yīng)用解毒藥，并且選用合理給藥途徑及擇期停藥。中毒早期即聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿能藥與ChE復(fù)能藥才能取得更好療效。ChE復(fù)能藥肟類化合物能使被抑制的ChE恢復(fù)活性。其原理是肟類化合物毗啶環(huán)中季銨氮帶正電荷，能被磷酰化膽堿酯酶的陰離子部位吸引，其肟基與磷酰化膽堿酯酶中的磷形成結(jié)合物，使其與ChE酯解部位分離，恢復(fù)真性ChE活性。ChE復(fù)能藥尚能作用于外周N2受體，對抗外周N膽堿受體活性，能有效解除煙堿樣毒性作用，對M樣癥狀和中樞性呼吸抑制作用無明顯影響。（1） 氯解磷定（PAM-CI，氯磷定）：復(fù)能作用強(qiáng)，毒性小，水溶性大，可供靜脈或肌內(nèi)注射，是臨床上首選的解毒藥。首次給藥要足量，指征為外周N樣癥狀（如肌顫）消失，血液ChE活性恢復(fù)50%?60%以上。如洗胃徹底，輕度中毒無需重復(fù)給藥；中度中毒首次足量給藥后一般重復(fù)1?2次即可；重度中毒首次給藥后30?60分鐘未出現(xiàn)藥物足量指征時，應(yīng)重復(fù)給藥。如口服大量樂果中毒、昏迷時間長、對ChE復(fù)能藥療效差及血ChE活性低者，解毒藥維持劑量要大，時間可長達(dá)5?7天。通常，中毒表現(xiàn)消失，血ChE活性在50%?60%以上，即可停藥。（2） 碘解磷定（PAM-I，解磷定）：復(fù)能作用較差，毒性小，水溶性小，僅能靜脈注射，是臨床上次選的解毒藥。（3） 雙復(fù)磷（DMO4）:重活化作用強(qiáng)，毒性較大，水溶性大，能靜脈或肌內(nèi)注射。ChE復(fù)能藥對甲拌磷、內(nèi)吸磷、對硫磷、甲胺磷、乙硫磷和肟硫磷等中毒療效好，對敵敵畏、敵百蟲中毒療效差，對樂果和馬拉硫磷中毒療效不明顯。雙復(fù)磷對敵敵畏及敵百蟲中毒療效較碘解磷定為好。ChE復(fù)能藥對中毒24?48小時后已老化的ChE無復(fù)活作用。對ChE復(fù)能藥療效不佳者，以膽堿受體阻斷藥治療為主。ChE復(fù)能藥不良反應(yīng)有短暫眩暈、視力模糊、復(fù)視、血壓升高等。用量過大能引起癲癇樣發(fā)作和抑制ChE活力。碘解磷定劑量較大時，尚有口苦、咽干、惡心。注射速度過快可導(dǎo)致暫時性呼吸抑制；雙復(fù)磷不良反應(yīng)較明顯，有口周、四肢及全身麻木和灼熱感，惡心、嘔吐和顏面潮紅，劑量過大可引起室性期前收縮和傳導(dǎo)阻滯，有的發(fā)生中毒性肝病。膽堿受體阻斷藥膽堿受體分為M和N二類。M有三個亞型：M1、M2和M3。肺組織有M1受體，心肌為M2受體，平滑肌和腺體上主要有M3受體。N受體有N1和N2二個亞型，神經(jīng)節(jié)和節(jié)后神經(jīng)元為N1受體，骨骼肌上為N2受體?！渡韺W(xué)》：M受體有M1、M2、M3、M4和M5受體五種亞型。M4受體在胰的胰泡和胰島組織發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)胰酶和胰島素的分泌，M5受體藥理學(xué)特性和生理學(xué)效應(yīng)尚不清楚。由于OPI中毒時，積聚的ACh首先興奮中樞N受體，使N受體迅速發(fā)生脫敏反應(yīng)，對ACh刺激不再發(fā)生作用，并且脫敏的N受體還能改變M受體構(gòu)型，使M受體對ACh更加敏感，對M受體阻斷藥（如阿托品）療效降低。因此，外周性與中樞性抗膽堿能藥具有協(xié)同作用。（1） M膽堿受體阻斷藥：又稱外周性抗膽堿能藥。阿托品和山莨菪堿等主要作用于外周M受體，能緩解M樣癥狀，對N受體無明顯作用。根據(jù)病情，阿托品每10?30分鐘或1?2小時給藥一次，直到患者M(jìn)樣癥狀消失或出現(xiàn)"阿托品化”。阿托品化指征為瞳孔較前擴(kuò)大、口干、皮膚干燥、心率增快90?100次/分）和肺濕啰音消失。此時，應(yīng)減少阿托品劑量或停用。如出現(xiàn)瞳孔明顯擴(kuò)大、神志模糊、煩躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等為阿托品中毒，立即停用阿托品。阿托品作用為：使所有“有孔通道”（眼、鼻、口、皮膚、尿道、肛門、呼吸道）分泌I?！巴住R變化”不同。可記憶為：我們平常說哪個男生看著小姐，總是形容他“阿托品化”——瞳孔散大、心率加快、顏面潮紅。（2） N膽堿受體阻斷藥：又稱中樞性抗膽堿能藥，如東莨菪堿、苯那辛、苯扎托品、丙環(huán)定等，對中樞M和N受體作用強(qiáng)，對外周M受體作用弱。根據(jù)OPI中毒程度，可采用膽堿酯酶復(fù)活劑與阿托品聯(lián)合用藥。輕度中毒可單用膽堿酯酶復(fù)能藥。兩藥合用時，應(yīng)減少阿托品用量，以免發(fā)生阿托品中毒。解毒藥中，ChE復(fù)能藥僅可選一種，膽堿能受體阻斷藥先選阿托品，其后可與東莨菪堿交替使用或同時使用，同時使用時每種劑量官相應(yīng)減少。關(guān)于膽堿酯酶復(fù)能藥與阿托品應(yīng)用見表。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳的原因與搶救2.1反跳的原因不同時間的反跳有不同的原因。早期反跳發(fā)生于服毒后3天內(nèi)，約占50%,多發(fā)于所服有機(jī)磷的毒性大、毒量大、洗胃晚或不徹底、解毒藥減藥過快。中期反跳發(fā)生在服毒后3?7d，占47.9%，多發(fā)于毒量大、洗胃晚或不徹底，服用樂果或久效磷長效中毒性藥、減藥過早過快、有并發(fā)癥的患者。晚期反跳在服毒7天后，占2.1%，多因素存在。其中解毒藥減藥過快，使阿托品和解磷定的減藥曲線與膽堿酯酶(ChE)活力恢復(fù)曲線之間的偏差是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒反跳發(fā)生的重要機(jī)制。如圖l所示膽堿酯酶活力恢復(fù)特征：早期(1?3d)服毒后ChE活力很低，復(fù)能劑應(yīng)用后逐漸恢復(fù)，達(dá)28%。中期(3?7d)隨復(fù)能劑的減量或停用，體內(nèi)吸收的毒物再釋放和重吸收，ChE活力恢復(fù)緩慢，出現(xiàn)平臺期。晚期(7d后)進(jìn)一步恢復(fù)。0 1 2 3 1 3b0 1 2 3 1 3bT8B2病程圖膽?yīng)汋富盍τ扇榕c阿托品.解擇定成藥㈱線的比枝2.2關(guān)于阿托品，解磷定應(yīng)用原則的建議①阿托品不可減量過快，要在3?7d時也要有平臺期以適應(yīng)ChE活力恢復(fù)的平臺期。②解磷定等復(fù)能劑:摒棄解磷定只在早期應(yīng)用或以后應(yīng)用不能發(fā)揮作用的觀點。因為有機(jī)磷與ChE的結(jié)合不是一次性的或短期性的，隨著吸收或重吸收不斷發(fā)生。應(yīng)該早期足量應(yīng)用、中期適量應(yīng)用、晚期少量應(yīng)用。長托寧治療OPI的特點長托寧是我國研究成功的新型抗膽堿藥，化學(xué)名稱為鹽酸戊乙奎醚，為注射液，每支1mg/mL0它對外周M受體和中樞M、N受體均有作用，但選擇性作用于M1、M3受體亞型，對M2受體作用極弱。因此，長托寧主要作用部位是腦、腺體和平滑肌等。正是由于長托寧對M2受體無明顯作用，所以在臨床應(yīng)用時，不易出現(xiàn)心跳過快和阻斷突觸前膜M2受體，調(diào)控神經(jīng)末端解除乙酰膽堿功能。長托寧較阿托品作用強(qiáng)，有效劑量小，作用時間(半衰期約6?8h)長，不良反應(yīng)少。臨床應(yīng)用中可觀察到長托寧對平滑肌均有較強(qiáng)地解痙作用，在抗腺體分泌作用方面比阿托品作用則明顯加強(qiáng)。長托寧可通過通過血腦屏障進(jìn)人腦內(nèi)產(chǎn)生中樞性抗膽堿作用，可以有抗中樞性震顫作用和中樞性抗驚厥作用。長托寧抗膽堿作用不但具有一定選擇性，而且作用較強(qiáng)且兼具M(jìn)、N受體拮抗作用，故能較好較全面地對AOPP導(dǎo)致膽堿能功能亢進(jìn)引起的一系列中毒癥狀，同時不良反應(yīng)較少或較輕。長托寧治療應(yīng)用方案需根據(jù)患者輕、中、重度中毒情況而定，長托寧首次用藥均需與氯磷定伍用，其用法及用量見表中志孫腐 渣如用藥劑址〔mg/■人) H用輪劑墮ImF.人:悅托宇觥磷豆長托宇氯舞定度度怪

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