醫(yī)學細胞生物學5五章第四節(jié)膜受體與信號轉導課件

細胞的信號轉導信號轉導（signaltransduction）：細胞之間的信號分子與靶細胞的受體特異性結合，通過信號轉換系統(tǒng)把細胞外信號轉變成細胞內的信號，從而使細胞對外界信號作出適當的反應。這種由細胞外信號轉變成細胞內細胞內信號的過程稱為信號轉導。

信號分子(signalmolecule)受體(receptor)信號轉導通路(signalpathways)1.脂溶性信號分子：固醇類激素、甲狀腺素、NO2.水溶性信號分子：如，神經遞質、水溶性肽類激素、生長因子等（第一信使）第二信使：細胞膜受體被激活后，在細胞內產生的能介導信號轉導通路的活性物質，如cAMP,cGMP,Ca2+,DAG,IP3等。第二信使的作用：對細胞外信號起轉換和放大?！荏w去：為DNA結合蛋白，與胞外親脂性信號分子結合，作為轉錄因子參與基因表達調控。（一）細胞內受體（二）細胞膜表面受體：鑲嵌在膜上的糖蛋白，接受水溶性信號分子。（一）細胞內受體

（二）細胞膜表面受體3.

具備酶活性的受體胞外域跨膜域胞內域1.

離子通道型受體2.

G蛋白偶聯(lián)受體▲受體組成1.離子通道型受體Ⅰ型：煙堿型乙酰膽堿受體Ⅱ型：光受體嗅神經受體Ⅲ型：肌漿網膜上的Ca2+通道

信號分子：神經遞質▲G蛋白結構靜息狀態(tài)活化狀態(tài)（guanylatebindingprotein，Gprotein

）（1）由α、β、γ亞基組成異三聚體。（2）α亞基具有結合GDP

或GTP能力，還具有

GTP酶活性。（3）通過構象改變調節(jié)效應蛋白的活性，實現信號傳遞。G蛋白：是指能夠與鳥苷酸結合的蛋白質的總稱。功能G蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein

）功能G蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein

）功能G蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein

）功能piG蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein

）激動型G蛋白（Gs）抑制型G蛋白(Gi)磷脂酶C型G蛋白(Gq)

GDPGDPG蛋白功能→cAMP細胞胞內反應ACcAMP信號通路PKA底物蛋白（Gs）腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase,AC）分布于幾乎所有細胞質膜

G蛋白效應蛋白之一調節(jié)胞內cAMP水平M1M2C1C2磷酸二酯酶cAMP分解ATPcAMPcAMP細胞胞內反應ACcAMP信號通路PKA底物蛋白（Gs）

PKA的作用（1）調節(jié)預存蛋白的活性PKA對預存蛋白活性的調節(jié)底物蛋白組蛋白失去對轉錄的阻礙作用核蛋白體蛋白細胞膜蛋白心肌肌原蛋白底物蛋白磷酸化的作用生理意義DNA進行轉錄加速翻譯促進蛋白質的合成膜蛋白構象及功能改變改變膜對水及離子通道的通透性微管蛋白構象和功能改變影響細胞分泌易與Ca2+結合加強心肌收縮

PKA的作用（1）調節(jié)預存蛋白的活性（2）調節(jié)基因表達活性cAMP細胞的胞內反應AC

cAMP信號轉導通路PKA底物蛋白細胞外信號分子和來源靶細胞主要反應腎上腺素（腎上腺髓質）

胰高血糖素（胰島）

ATCH（腦垂體前葉）心肌、脂肪、肌細胞

肝細胞、脂肪細胞

腎上腺、脂肪細胞心率↑收縮↑糖原↓脂肪↓

糖原分解、血糖↑脂肪分解

分泌皮質醇、脂肪分解某些激素通過cAMP誘導的細胞反應ATCH:促腎上腺皮質激素生長激素抑制素抗血管緊張素Ⅱ胰島素等胰高血糖素腎上腺素促腎上腺皮質激素GsGiG蛋白介導的信號通路ACPLC

cAMP信號通路

磷脂酰肌醇信號通路

磷脂酰肌醇(PIP2)信號通路DAGIP3二磷脂酰肌醇（PIP2）磷脂酶CPLCDAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使細胞內Ca2+釋放Ca2+/鈣調素（Ca2+－CaM)

Ca2+－CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶，從而磷酸化相應的底物蛋白，實現對細胞代謝活動的調節(jié)。如，環(huán)核苷酸磷酸二脂酶（PDE）。CaMCaM與靶蛋白結合2.Ca2+－鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑磷脂酰肌醇信號途徑：信號分子G蛋白磷脂酶C（PLC）G蛋白偶聯(lián)受體PIP2IP3DG胞內Ca2+↑活化鈣調蛋白（CaM）激活蛋白激酶或磷酸酶糖原分解微管解體活化PKC底物蛋白磷酸化分泌、肌肉收縮、細胞增殖、分化IP3/Ca2+DG/PKC組胺釋放平滑肌收縮等▲G蛋白作用的效應蛋白Ｋ＋離子通道

腺苷酸環(huán)化酶

磷脂酶C磷脂酶A2磷酸二脂酶C2（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導通路

※1.cAMP信號通路

※2.磷脂酰肌醇信號通路（二）催化型受體介導的信號轉導通路1.受體酪氨酸蛋白激酶信號通路（三）其他1.cGMP信號通路

五、信號轉導的終止

1、作為第一信使的信息分子很快被降解或重吸收受體被內吞而失去作用。2、與G蛋白或Ras蛋白結合的GTP被水解成GDP失活

3、第二信使被降解

PDE（環(huán)核苷酸磷酸二酯酶）降解cAMP生成5′-AMP終止cAMP的作用

信號終止障礙可導致疾病的發(fā)生。六、受體異常引起的疾?。ㄒ唬┦荏w異常與疾病遺傳性受體病：家族性高膽固醇血癥，因低密度脂蛋白受體編碼基因突變，血漿中LDL不能進入細胞代謝（LDL與膽固醇結合成顆粒），血漿中膽固醇不能被細胞利用而濃度升高。（二）自身免疫性受體?。鹤陨懋a生抗受體的抗體，使受體失去功能。

1.重癥肌無力

患者胸腺上皮細胞及淋巴細胞內含有與AChR3結構相似的物質而產生抗AChR的抗體，干擾ACh與受體的結合，同時還能促進AChR分解，并從肌肉表面消失(受體減少一半以上)，肌肉收縮無力。（三）G蛋白功能異常與疾病

霍亂：

霍亂弧菌產生的外毒素，不可逆的結合在α亞基上，使α亞基與β、γ亞基分離，并喪失了GTP酶的活性。因此Gα處于不可逆激活狀態(tài)，不斷刺激AC產生大量的cAMP，導致小腸上皮細胞通道蛋白持續(xù)開啟，大量離子和水轉運入腸腔，引起嚴重的腹瀉。（四）G蛋白偶聯(lián)受體相關的疾病病因：1）編碼抗利尿激素受體基因突變，在受體mRNA中引入一個終止密碼子，多肽鏈合成過早終止，使受體分子變短。先天性腎原性尿崩癥（CNDI）病因：2）弱化突變第三跨膜片斷和第二胞內環(huán)之間連接部位出現一個氨基酸置換，不能結合G蛋白。（五）繼發(fā)性受體病

患者因受體前、受體、受體后異常導致細胞對胰島素的反應性降低。機體代謝紊亂引起。肥胖引起胰島素受體活性下降，引起糖尿病?！?）受體酪氨酸激酶▲RTK是單次跨膜α螺旋受體蛋白。胞外區(qū)：配體結合域，起受體作用?？缒^(qū)：單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)。胞內區(qū)：含有酪氨酸激酶活性的細胞內結構，有自磷酸化位點、激酶功能域。3.單個跨膜螺旋受體酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）受體型（催化型受體）非酪氨酸蛋白激酶受體型轉化生長因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）受體與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體表皮生長因子受體。與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型

自身磷酸化(autophosphorylation)

當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體大多數發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關。非酪氨酸蛋白激酶受體型TPK受體的下游分子常含有SH2結構域(Scrhomology2domain)與原癌基因scr編碼的2結構域同源的結構域。此結構域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合。SH3結構域能與富含脯氨酸的肽段結合。PH結構域(pleckstrinhomologydomain)能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結合；能與G蛋白的βγ復合物結合；還能與帶電的磷脂結合。TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體轉化生長因子受體4.具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體胞外胞內膜受體可溶性受體PKHGCGC（二）胞內受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。胞內受體通常為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。能與胞內受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。高度可變區(qū)位于N端，具有轉錄激活功能DNA結合區(qū)位于中部，含有鋅指結構激素結合區(qū)位于C端，結合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號

二、受體作用的特點1.高度專一性2.高度親和力3.可飽和性5.特定的作用模式4.可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結合曲線

腎上腺素對糖原磷酸化酶的調節(jié)作用受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應答元件結合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。(2)對基因表達的調節(jié)作用活化PKA基因轉錄cAMP配體G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白AC（效應蛋白）基因調控蛋白活化▲cAMP信號轉導通路的反應過程PDE（環(huán)核苷酸磷酸二酯酶）降解cAMP生成5′-AMP終止cAMP的作用

表達相應的蛋白產物對細胞產生各種生物學效應磷酸化底物蛋白底物蛋白活化或鈍化，調節(jié)代謝AP-1PKC對基因的活化第四節(jié)信號轉導與蛋白激酶

配體：多種生長因子、胰島素等

（1）與配體結合后，受體自身的酪氨酸磷酸化，形成SH2結構域的結合位點；（2）使效應蛋白特定的酪氨酸殘基磷酸化。

效應蛋白：蛋白激酶、磷酸酶或磷酯酶。1.受體酪氨酸激酶（RTKs）信號轉導通路RTKs介導的信號通路:Ras蛋白(p21)：原癌基因產物，RTK的效應蛋白，具有弱GTPase活性。

靜息狀態(tài)：Ras-GDP

活性狀態(tài)：Ras-GTP功能：激活Raf蛋白。MAPK系統(tǒng)：對細胞的生長、增殖和分化有重要的調節(jié)作用。GRB2：接頭蛋白，含有SH2和SH3結構域Sos蛋白：可與SH3結合；具有核苷酸轉移酶活性，促使Ras的GDP換成GTP。RPTK-Ras信號通路可概括如下：配體→RPTK→adaptor→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→轉錄因子→基因表達?！?/p>

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fms等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑

GRB2

(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2結構域

(srchomology2domain)

細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。SH2SH3

SOS

(sonofsevenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結構域結合，促使GTP與GDP的交換。Ras蛋白原癌基因產物，類似于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。Raf蛋白

具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。MAPK系統(tǒng)

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。2.JAKs-STAT途徑*JAKs(Januskinases)*信號轉導子和轉錄激動子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)配體非催化性受體JAKsSTAT基因的轉錄

（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

BNF-

B的激活過程示意圖該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。（六）TGF-β途徑

二、胞內受體介導的信息傳遞胞內受體

核內受體胞漿內受體配體類固醇激素甲狀腺激素胞內受體調節(jié)生理過程

信息傳遞的交叉聯(lián)系第四節(jié)CrossTalkofSignalTransductionPathways信號通路

特點Ⅰ：

級聯(lián)放大

信號通路特點Ⅱ：

交叉對話1.一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑2.兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應蛋白或同一基因調控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3.一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑（三）cGMP-蛋白激酶G途徑ANPNO,CO可溶性GCPKGcGMP受體型GC1、鳥苷酸環(huán)化酶（GC）與cGMPGC在細胞內有兩種存在形式：1、膜結合性GC:存在于細胞膜上。與配體（神經肽）結合后被激活，可將GTP分解成cGMP。2、可溶性的GC：需要另一種第二信使NO來激活。NO與細胞內亞鐵血紅素（NO受體）結合，激活其固有的鳥苷酸環(huán)化酶功能，從而將GTP分解成cGMP。精氨酸NO合成酶NO+瓜氨酸Ca2+/鈣調素

任何使Ca2+增加的因素都能增強NO合成酶的活性。cGMP的合成和降解

GTPGCcGMPPDECa2+/Mg2+5′-GMPPPiH2O

二、cGMP信使體系使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。

生物學效應

ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。NO：松弛血管平滑肌、擴張血管。PKG的功能

cGMP作為第二信使調節(jié)細胞的生物學活性。（1）在視網膜光感受器上直接作用于離子通道；（2）在其他細胞，cGMP激活PKG。PKG通過磷酸化酶蛋白分子，調節(jié)細胞內代謝。如從而舒張血管平滑肌。例如，臨床上使用硝酸甘油治療心絞痛?！鴼怏w信號例如：*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生NO。*血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO。視網膜細胞中光受體介導的信號轉導Na+通道光信號磷酸二酯酶細胞膜cGMP5‘-GMPG蛋白光感受細胞光信號通過光感受細胞激活G蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使cGMP分解為5‘-GMP，抑制cGMP對Na+通道的活化，使細胞膜處于超極化狀態(tài)，以此傳遞興奮信息。幾種主要類型的酪氨酸激酶受體離子通道型受體細胞膜nAchR、谷氨酸受體甘氨酸受體、GABA-RGTPGDPG蛋白偶聯(lián)受體跨膜受體具有酶活性受體催化區(qū)酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體a亞基與GTP結合啟動信號轉導；與GDP結合信號轉導終止配體(各種生長因子/胰島素)受體二聚體化自磷酸化通過SH2結合位點偶聯(lián)（含有SH2結構域）效應蛋白

GASMOLECULE

第五節(jié)

信號轉導與疾病一、受體異常與疾病受體數量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉導蛋白的缺陷胰島素受體