利尿藥和脫水藥課件

2023/2/61第二十四章利尿藥和脫水藥2023/2/62第一節(jié)

利尿藥

利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進(jìn)電解質(zhì)及水排出的一類藥物。

2023/2/63一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)

尿液的生成是通過腎小球?yàn)V過、腎小管再吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的。(一)腎小球?yàn)V過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。增加腎血流量及小球?yàn)V過率可利尿，但作用極弱。目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。2023/2/652023/2/66(二)腎小管1.近曲小管再吸收65%～70%Na+。吸收機(jī)制：Na+-H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：Na+與H+按1∶1進(jìn)行交換而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)Na+通過基底膜離開細(xì)胞能量來源：鈉泵(K+、Na+-ATPase)驅(qū)動H+的產(chǎn)生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應(yīng)需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液。2023/2/67近曲小管毛細(xì)血管上皮細(xì)胞NaHCO3Na+H+2HCO3H2OCO2CACA-HCO3H+Na+-HCO3H2O+CO2乙酰唑胺+CO2H2CO3++碳酸酐酶=CANa+在近曲小管的再吸收，主要通過H+-Na+交換,原尿中65~70%的Na+在近曲小管被再吸收

2023/2/69Na+K+H2O上皮細(xì)胞ATP間液髓袢升支粗段2Cl-K+Cl-K+Na+H2ONa+再吸收原尿中30%～35%的Na＋,對H2O的通透性低2023/2/610稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時(shí)，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時(shí)，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無溶質(zhì)的凈水(freewater)。腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。濃縮功能：當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時(shí)，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管，大量的水被再吸收回去，稱凈水的再吸收。2023/2/611

髓袢升支粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管近端）

再吸收原尿中5~10%的Na+,對水的通透性低噻嗪類利尿藥

抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn),而抑制NaCl的再吸收，降低腎的稀釋功能。

但不影響濃縮功能，對CA有抑制作用，產(chǎn)生中度利尿效果

3.髓袢升支粗段皮質(zhì)部2023/2/613高效能利尿藥：呋塞米，依他尼酸等中效能利尿藥：噻嗪類：

如氫氯噻嗪。

非噻嗪類：如氯酞酮

低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利二、常用利尿藥2023/2/614（一）高效能利尿藥藥物：呋噻米（furosemide,速尿）依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸）作用快、強(qiáng)而短暫。主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)妨礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能。臨床用于各種嚴(yán)重水腫及預(yù)防急性腎功能衰竭主要不良反應(yīng)是水電解質(zhì)紊亂、耳毒性。2023/2/615【藥理作用】1.利尿作用：作用強(qiáng)大，與劑量有關(guān)，有個(gè)體差異機(jī)制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng)，妨礙NaCl的重吸收，抑制了①稀釋功能；②濃縮功能。

K+-Na+、H+-Na+交換增加2.擴(kuò)血管：擴(kuò)張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量與前列腺素分解酶有關(guān)，對急性腎功能衰竭有利。2023/2/617【不良反應(yīng)】1.水與電解質(zhì)紊亂低血容量低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。

低血鈉低氯堿血癥等。注意糾正低血Mg2+2023/2/6182.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾，腎衰者易發(fā)生。原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在使用大劑量利尿藥時(shí)。3.高尿酸血癥：重吸收分泌4.其他：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。偶有皮疹、骨髓抑制。不良反應(yīng)2023/2/619【藥物相互作用】●氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)避免合用。●非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時(shí)?！袢A法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。2023/2/621【體內(nèi)過程】脂溶性較高，口服吸收良好，吸收率>80%。（氯噻嗪吸收率只有30%～35%,稍差），在體內(nèi)不被代謝排泄：近曲小管分泌少量由膽汁排泄。2023/2/622【藥理作用】1.利尿作用中等強(qiáng)度利尿機(jī)制：作用于遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+、Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少NaCl的重吸收。同時(shí)伴有K+的丟失。促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管由PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收過程，減少尿Ca2+含量2023/2/6232.降壓作用：排鈉利尿降低血管對NA的敏感性3.抗尿崩癥：明顯減少尿崩癥患者的尿量及口渴癥狀，減少飲水

抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對水的通透性。2023/2/625【不良反應(yīng)】1.電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。2.高尿酸血癥與尿酸競爭同一分泌機(jī)制，使尿酸排出減少。3.升高血糖抑制了胰島素的釋放和組織對葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。4.其他偶有過敏反應(yīng)。2023/2/626(三)低效能利尿藥留鉀利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone)

氨苯蝶啶(triamterene)

阿米洛利(amiloride）2023/2/629【不良反應(yīng)】

久用可引起高血鉀，尤當(dāng)腎功能不良時(shí)，腎功能不良者禁用。性激素樣副作用。2023/2/630氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。【作用和用途】

作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，排鈉增加利尿。K+排泄減少。單用效果差，與噻嗪類合用?！静涣挤磻?yīng)】

長期服用可引起高血鉀癥。腎功能不良者易發(fā)生。葉酸缺乏氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。2023/2/631第二節(jié)脫水藥又稱滲透性利尿藥（osmoticdiuretics）是指能使組織脫水的藥物。包括：甘露醇山梨醇高滲葡萄糖等。2023/2/632特點(diǎn)：①易經(jīng)腎小球?yàn)V過；②不易被腎小管再吸收；③在體內(nèi)不被代謝；④不易從血管透入組織液中。大量靜脈給藥時(shí)，可升高血漿滲透壓及腎小管腔液的滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。2023/2/633甘露醇（mannitol）

臨床用20%的高滲溶液?！舅幚碜饔谩?.脫水作用口服吸收極少。靜注后，不易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。

2.利尿作用稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。3.增加腎血流量擴(kuò)張腎血管，與促進(jìn)PGI2分泌有關(guān)。2023/2/634【臨床應(yīng)用】1．預(yù)防急性腎功能衰竭

維持足夠的尿流量稀釋有害物質(zhì)改善急性腎衰早期的血流動力學(xué)變化

2．腦水腫及青光眼腦水腫首選藥降低青光眼患者的房水量及眼內(nèi)壓，短期用于急性青光眼，或術(shù)前使用以降低眼內(nèi)壓。2023/2/635

【不良反應(yīng)】

注射過快時(shí)可引起一過性頭痛、眩暈和視力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環(huán)血量而增加心臟負(fù)荷。2023/2/636

山梨醇（sorbitol）甘露醇同分異構(gòu)體，作用與臨床應(yīng)用同甘露醇，水溶性較高，可制成25%的高滲液使用，進(jìn)入體內(nèi)后可在肝內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為果糖，故作用較弱。

葡萄糖

50%的高滲葡萄糖，易被代謝并能部分地從血管彌散到組織中，高滲作用維持不久，常與甘露醇合用以治療腦水腫。2023/2/637ThesedrugsinhibitthecoupledNa+-K+-2C1-transportsystemintheluminalmembraneofthethickascendinglimbofHenle'sloop.Byinhibitingthistransporter，theloopdiureticsreducethereabsorptionofNaClandalsodiminishthenormallumen-positivepotentialthatderivesfromK+recycling.Thiselectricalpotentialnormallydrivesdivalentcationreabsorptionintheloop.Loopdiuretics，byreducingthelumen-positivepotential，causeanincreaseinMg2+andCa2+excretion.Prolongedusecancausesignificanthypomagnesemiainsomepatients.SinceCa2+isactivelyreabsorbedinthedistalconvolutedtubule，loop