免疫學第十一章免疫缺陷和自身免疫病課件

第十一章免疫缺陷和自身免疫病1.掌握免疫缺陷病分類和種類；AIDS的發(fā)病機制和自身免疫病的發(fā)病機制及基本特征。2.熟悉免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫學診斷；常見的自身免疫病。3.了解HIV的分子生物學特征、誘導的免疫應答和防治；自身免疫病的防治原則。

第一節(jié)免疫缺陷與免疫缺陷病

免疫缺陷、免疫缺陷病定義免疫缺陷（immunodeficiency）：指免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育不全或后天損傷而導致免疫細胞的發(fā)育、分化增值和代謝異常。免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease，ID）:是指免疫系統(tǒng)的器官，免疫活性細胞及免疫活性分子發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應缺失或降低，導致機體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合癥。一、免疫缺陷病分類和一般特征（一）分類按發(fā)病原因分類：原發(fā)性免疫缺陷性疾?。╬rimaryimmunodeficiencydisease,PIDD）繼發(fā)性免疫缺陷病

（secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD）根據(jù)主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同將PIDD分為：

細胞免疫缺陷病體液免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷病吞噬細胞功能缺陷病補體缺陷病免疫缺陷病感染特點免疫缺陷病類型病原體類別感染類型體液免疫、吞噬細胞和補體缺陷以化膿性球菌感染為主，補體缺陷時也常見腦膜炎鏈球菌和淋球菌感染敗血癥、化膿性腦膜炎、肺炎、氣管炎、中耳炎、全身性肉芽腫等細胞免疫缺陷細胞內(nèi)寄生病原體感染為主重癥病毒感染、真菌感染、布氏菌病、結(jié)核病聯(lián)合免疫缺陷以化膿菌為主，有時合并胞內(nèi)寄生病原體感染全身重癥細菌及病毒感染、頑固性腹瀉或膿皮病免疫系統(tǒng)各階段發(fā)育障礙示意圖髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞中性粒細胞單核細胞

重癥聯(lián)合免疫缺陷病前T細胞前B細胞成熟B細胞胸腺

成熟T細胞

漿細胞Bm細胞普通可變性免疫缺陷X-性聯(lián)高IgM綜合征選擇性Ig缺乏癥Wiskott-Aldrich粒細胞缺乏或減少癥

白細胞粘附缺陷Chediak-Higashi綜合征懶白細胞綜合征慢性肉芽腫病重癥聯(lián)合免疫缺陷病X-性聯(lián)無丙球蛋白血癥DiGeorge綜合征干細胞二、原發(fā)性免疫缺陷性疾病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）又稱先天性免疫缺陷病（congentialimmunodeficiencydisease,CIDD）是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。

（一）、原發(fā)性B細胞缺陷primaryBlymphocytesdeficiency是由于B細胞先天性發(fā)育不全，或由于B細胞不能接受T細胞傳遞的信號，而導致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。

實驗室指標特征：主要臨床表現(xiàn)：

反復化膿性感染。

體內(nèi)Ig水平降低或缺陷外周血B細胞可減少或缺陷T細胞數(shù)量正常。2、X性聯(lián)高IgM綜合征

（X-linkedhighIgMsyndrome，XLHM）發(fā)病機制：

X-染色體上CD40L基因突變，使T細胞表達CD40L缺陷，其與B細胞CD40的相互作用受阻，導致B細胞活化增殖和Ig類別轉(zhuǎn)換障礙，不能產(chǎn)生除IgM以外的其它類型免疫球蛋白。臨床表現(xiàn)：

患兒易反復感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表現(xiàn)更為嚴重。實驗室指標改變：

血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細胞。3、選擇性IgA缺陷

（selectiveIgAdeficiency）常染色體顯性或隱性遺傳。發(fā)病機制：具有IgA受體的B細胞發(fā)育停滯，不能分化成為分泌IgA的漿細胞。臨床表現(xiàn)：

患者多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿道反復感染，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴重感染，常伴有自身免疫病和超敏反應性疾病。實驗室指標：

血清IgA水平異常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各類Ig水平正常。（二）、原發(fā)性T細胞缺陷primaryTlymphocytesdeficiencyT細胞的發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷，其中包括T細胞及其前體。T細胞缺陷不僅影響T效應細胞（如TCL），也會間接影響單核-吞噬細胞和B細胞。2、TCR活化和功能缺陷

T細胞膜分子表達異?；蛉笔Э蓪е耇細胞活化和功能缺陷。

CD3復合分子（-、-、-、-鏈）基因變異引起TCR-CD3復合物表達或功能受損

ZAP-70（一種酪氨酸激酶）基因變異，不能產(chǎn)生ZAP-70蛋白（三）、重癥聯(lián)合免疫缺陷severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID是一組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺乏的遺傳性疾病，機體不能產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫應答。1、性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者病理表現(xiàn)：

T細胞缺乏或顯著減少

B細胞數(shù)量正常但功能異常，導致Ig生成減少和類型轉(zhuǎn)換障礙

主要發(fā)病機制：

IL-2受體鏈基因突變。（2）X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病

發(fā)病機制：屬X-連鎖隱性遺傳，為IL-2受體的γ鏈基因突變所致。IL-2受體的γ鏈是多種細胞因子的受體的共同亞單位，這些細胞因子受體缺陷，引起T細胞、B細胞成熟障礙。（3）裸淋巴細胞綜合癥

發(fā)病機制：由MHC-Ⅱ類基因表達缺陷引起常染體隱性遺傳

。患者B細胞、Mφ和樹突狀細胞上不表達或很少表達HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一種DNA-結(jié)合蛋白異常引起MHC-Ⅱ類基因轉(zhuǎn)錄降低，因而抗原不能呈遞給CD4+細胞。

2、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥共濟失調(diào)毛細血管擴張（ataxia-telangiectasia）為多系統(tǒng)異常病，神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)均被累及。為共濟失調(diào)、毛細血管擴張、鼻竇和呼吸道反復感染。多在2歲前發(fā)病，40%以上病人有選擇性IgA缺陷。隨年齡增長病性加重、并發(fā)腫瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴發(fā)非何杰金淋巴瘤。該病可能與多基因缺陷有關，DNA修復機制也有缺陷，24%病人14號染色體有異常。（四）、原發(fā)性吞噬細胞缺陷primaryphagocytesdeficiency主要表現(xiàn)：

吞噬細胞的數(shù)量、移動和（或）黏附功能、殺菌活性等異常臨床表現(xiàn)：

化膿性細菌或真菌反復感染1、中性粒細胞數(shù)量減少分類：

粒細胞減少癥（granulocytopenia）和粒細胞缺乏癥（agranulocytosis）。發(fā)病機制：G-CSF（粒細胞集落刺激因子）基因突變導致粒細胞分化受阻。臨床表現(xiàn)：患兒多在出生后1個月內(nèi)即開始發(fā)生各種細菌的反復感染。4、Chediak-Higashi綜合征

為常染色體隱性遺傳病，有反復化膿菌感染、眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細胞浸潤。中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞含巨大胞漿顆粒，白細胞和單核細胞的溶酶體、黑素細胞、神經(jīng)系統(tǒng)細胞和血小板均被殃及。（五）、原發(fā)性補體系統(tǒng)缺陷primarycomplementsystemdeficiency多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳,屬最少見的原發(fā)性免疫缺陷病。在補體系統(tǒng)中，幾乎所有的補體固有成分、補體調(diào)控蛋白及補體受體都可發(fā)生缺陷。臨床表現(xiàn)為反復化膿性細菌感染。遺傳性血管神經(jīng)性水腫發(fā)病機制：

C1抑制分子（C1inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。臨床表現(xiàn)：反復發(fā)作的皮膚黏膜水腫，若水腫發(fā)生于喉頭可導致窒息死亡。secondaryimmunodeficiencydisease是后天因素造成的，繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后所致的免疫系統(tǒng)暫時或持久損害的一類免疫缺陷性疾病。分為繼發(fā)性T細胞功能缺陷、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥、繼發(fā)性吞噬細胞功能缺陷和補體缺陷。三、繼發(fā)性免疫缺陷病（一）、繼發(fā)性免疫缺陷的常見原因1．腫瘤：

惡性腫瘤，加之放療、化療、營養(yǎng)不良、消耗等因素可導致免疫缺陷。2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最為嚴重。3．遺傳性疾病：染色體異常、酶缺乏、血紅蛋白病等。4．營養(yǎng)不良5．免疫抑制療法6．其它：如電離輻射、手術(shù)、創(chuàng)傷、脾切除等均可引起免疫功能低下。（二）、獲得性免疫缺陷綜合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS又稱艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的一組綜合征。病人以CD4+T細胞減少為主要特征，同時伴反復機會感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。我國流行情況1985年第一例1999年15088人估計實際40萬2000年50萬2010年將達1000萬1、病原學

AIDS的病因：人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2兩型。

HIV的主要結(jié)構(gòu)基因和相應的抗原結(jié)構(gòu)基因HIV-1(HIV-2)包膜(env)

Gp160/gp120,gp41(gp140/gp105,gp36)多聚酶(pol)

P66,p55(P68,P56)核心(gag)

P24,p17(P26,p16)2、HIV的致病機制（1）.HIV侵入免疫細胞的機制

①侵犯的主要細胞：CD4+T細胞及表達CD4分子的單核-巨噬細胞、樹突狀細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞②HIV侵入人體后，在輔助受體（趨化因子受體）CCR5、CXCR4等的協(xié)同作用下，病毒表面gp120與CD4+T淋巴細胞的CD4分子特異受體結(jié)合，借助于gp41脫去衣殼后，病毒核心蛋白及RNA進入細胞漿，兩條病毒RNA鏈在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，逆轉(zhuǎn)錄成單鏈DNA，③

DNA為模板在DNA多聚酶作用下復制DNA，部分存留在胞漿內(nèi)，部分與宿主細胞的DNA整合，成為潛伏狀態(tài)的前病毒DNA（2）.HIV損傷免疫細胞的機制CD4+T細胞：

HIVgp120與CD4+分子結(jié)合→Th減少→CD4+/CD8+下降→細胞免疫缺陷，伴發(fā)其它免疫功能缺陷。①HIV感染CD4+T細胞，大量復制，聚集在胞內(nèi),gp120直接損傷胞膜，抑制蛋白合成；②感染細胞與未感染細胞融合形成合胞體；③抗HIV和gp120特異性CTL攻擊HIV感染的靶細胞；④程序性細胞死亡。細胞：①隨著CD4+T淋巴細胞的功能異常，B細胞的數(shù)量及功能也發(fā)生改變。②在HIV感染早期，由于病毒和病毒蛋白的刺激，多克隆B細胞激活，外周血B淋巴細胞增多，循環(huán)免疫復合物出現(xiàn)，IgG

、IgA水平增高。③隨著病情的進展，B淋巴細胞功能異常，對新抗原刺激的反應性降低，并可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象。巨噬細胞：HIV感染單核-巨噬細胞，可損傷其趨化、黏附和殺菌功能，同時減少細胞表面MHC-Ⅱ類分子的表達，使其抗原遞呈能力下降，由于Mф能被HIV感染但不能殺傷HIV，gp120可與CCR結(jié)合，HIV可儲藏于Mф內(nèi)不被消滅。隨巨噬細胞游走于全身的許多組織，造成多臟器損傷。樹突狀細胞：

淋巴結(jié)和脾臟中的慮泡樹突狀細胞通過Fc受體結(jié)合病毒-抗體復合物，其表面成為HIV的儲存庫，不斷感染淋巴結(jié)和脾臟的Mф和CD4+T細胞，致使外周免疫器官發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損壞。

HIV感染后，組織和外周血中樹突狀細胞的數(shù)目大幅度減少，功能下降。NK細胞：

NK細胞具有免疫監(jiān)督功能、有抗感染和腫瘤的作用，HIV感染者和AIDS病人NK細胞計數(shù)雖然正常，但功能缺陷，失去監(jiān)督對抗感染和腫瘤細胞的功能。（3）HIV逃逸免疫攻擊的機制：

表位系列變異與免疫逃逸②慮泡樹突狀細胞與免疫逃逸③潛伏感染與免疫逃逸3、HIV誘導免疫應答：4、HIV感染的免疫學特征1．CD4﹢T細胞數(shù)量顯著減少。2．Th1細胞與Th2細胞平衡失調(diào)。3．抗原呈遞細胞功能降低。4．B細胞功能異常，表現(xiàn)為多克隆激活、高Ig血癥和產(chǎn)生多種自身抗體。AIDS的典型臨床表現(xiàn)：①機會性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常見的引起機會感染的病原體是卡氏肺囊蟲和白色念珠菌，其他有巨細胞病毒、帶狀皰疹病毒、隱球菌和鼠弓型蟲等；②惡性腫瘤：AIDS患者易伴發(fā)Kaposio肉瘤和惡性淋巴瘤，也是AIDS病人常見的死亡原因；③神經(jīng)系統(tǒng)損害：約60%的AIDS病人出現(xiàn)AIDS癡呆癥。5、HIV感染的臨床特點6、預防與治療保護易感人群

HIV抗原性多肽疫苗及基因疫苗正研究之中，距大規(guī)模臨床應用為時尚遠。因此目前主要措施應加強個人防護，并定期檢查。加強公用醫(yī)療器械和公用生活物品的消毒。不引起HIV傳播的接觸方式咳嗽、打噴嚏、握手、擁抱、眼淚、共用餐具和辦公用品及工具、電話、馬桶和浴缸、游泳池、蚊叮咬等不傳播HIV。無須隔離治療唾液（不含有血液的唾液）不能傳播HIV。要使唾液中的HIV達到致感染量，此外，唾液中有一種可以有效抑制HIV感染人免疫細