免疫學(xué)第十一章免疫缺陷和自身免疫病課件

第十一章免疫缺陷和自身免疫病1.掌握免疫缺陷病分類和種類；AIDS的發(fā)病機(jī)制和自身免疫病的發(fā)病機(jī)制及基本特征。2.熟悉免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫學(xué)診斷；常見的自身免疫病。3.了解HIV的分子生物學(xué)特征、誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答和防治；自身免疫病的防治原則。

第一節(jié)免疫缺陷與免疫缺陷病

免疫缺陷、免疫缺陷病定義免疫缺陷（immunodeficiency）：指免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育不全或后天損傷而導(dǎo)致免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化增值和代謝異常。免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease，ID）:是指免疫系統(tǒng)的器官，免疫活性細(xì)胞及免疫活性分子發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應(yīng)缺失或降低，導(dǎo)致機(jī)體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合癥。一、免疫缺陷病分類和一般特征（一）分類按發(fā)病原因分類：原發(fā)性免疫缺陷性疾?。╬rimaryimmunodeficiencydisease,PIDD）繼發(fā)性免疫缺陷病

（secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD）根據(jù)主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同將PIDD分為：

細(xì)胞免疫缺陷病體液免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷病吞噬細(xì)胞功能缺陷病補(bǔ)體缺陷病免疫缺陷病感染特點(diǎn)免疫缺陷病類型病原體類別感染類型體液免疫、吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體缺陷以化膿性球菌感染為主，補(bǔ)體缺陷時(shí)也常見腦膜炎鏈球菌和淋球菌感染敗血癥、化膿性腦膜炎、肺炎、氣管炎、中耳炎、全身性肉芽腫等細(xì)胞免疫缺陷細(xì)胞內(nèi)寄生病原體感染為主重癥病毒感染、真菌感染、布氏菌病、結(jié)核病聯(lián)合免疫缺陷以化膿菌為主，有時(shí)合并胞內(nèi)寄生病原體感染全身重癥細(xì)菌及病毒感染、頑固性腹瀉或膿皮病免疫系統(tǒng)各階段發(fā)育障礙示意圖髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞

重癥聯(lián)合免疫缺陷病前T細(xì)胞前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞胸腺

成熟T細(xì)胞

漿細(xì)胞Bm細(xì)胞普通可變性免疫缺陷X-性聯(lián)高IgM綜合征選擇性Ig缺乏癥Wiskott-Aldrich粒細(xì)胞缺乏或減少癥

白細(xì)胞粘附缺陷Chediak-Higashi綜合征懶白細(xì)胞綜合征慢性肉芽腫病重癥聯(lián)合免疫缺陷病X-性聯(lián)無丙球蛋白血癥DiGeorge綜合征干細(xì)胞二、原發(fā)性免疫缺陷性疾病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）又稱先天性免疫缺陷?。╟ongentialimmunodeficiencydisease,CIDD）是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。

（一）、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷primaryBlymphocytesdeficiency是由于B細(xì)胞先天性發(fā)育不全，或由于B細(xì)胞不能接受T細(xì)胞傳遞的信號(hào)，而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征：主要臨床表現(xiàn)：

反復(fù)化膿性感染。

體內(nèi)Ig水平降低或缺陷外周血B細(xì)胞可減少或缺陷T細(xì)胞數(shù)量正常。2、X性聯(lián)高IgM綜合征

（X-linkedhighIgMsyndrome，XLHM）發(fā)病機(jī)制：

X-染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，其與B細(xì)胞CD40的相互作用受阻，導(dǎo)致B細(xì)胞活化增殖和Ig類別轉(zhuǎn)換障礙，不能產(chǎn)生除IgM以外的其它類型免疫球蛋白。臨床表現(xiàn)：

患兒易反復(fù)感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表現(xiàn)更為嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變：

血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細(xì)胞。3、選擇性IgA缺陷

（selectiveIgAdeficiency）常染色體顯性或隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制：具有IgA受體的B細(xì)胞發(fā)育停滯，不能分化成為分泌IgA的漿細(xì)胞。臨床表現(xiàn)：

患者多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿道反復(fù)感染，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重感染，常伴有自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：

血清IgA水平異常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各類Ig水平正常。（二）、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷primaryTlymphocytesdeficiencyT細(xì)胞的發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷，其中包括T細(xì)胞及其前體。T細(xì)胞缺陷不僅影響T效應(yīng)細(xì)胞（如TCL），也會(huì)間接影響單核-吞噬細(xì)胞和B細(xì)胞。2、TCR活化和功能缺陷

T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔Э蓪?dǎo)致T細(xì)胞活化和功能缺陷。

CD3復(fù)合分子（-、-、-、-鏈）基因變異引起TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)或功能受損

ZAP-70（一種酪氨酸激酶）基因變異，不能產(chǎn)生ZAP-70蛋白（三）、重癥聯(lián)合免疫缺陷severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID是一組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺乏的遺傳性疾病，機(jī)體不能產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。1、性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者病理表現(xiàn)：

T細(xì)胞缺乏或顯著減少

B細(xì)胞數(shù)量正常但功能異常，導(dǎo)致Ig生成減少和類型轉(zhuǎn)換障礙

主要發(fā)病機(jī)制：

IL-2受體鏈基因突變。（2）X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病

發(fā)病機(jī)制：屬X-連鎖隱性遺傳，為IL-2受體的γ鏈基因突變所致。IL-2受體的γ鏈?zhǔn)嵌喾N細(xì)胞因子的受體的共同亞單位，這些細(xì)胞因子受體缺陷，引起T細(xì)胞、B細(xì)胞成熟障礙。（3）裸淋巴細(xì)胞綜合癥

發(fā)病機(jī)制：由MHC-Ⅱ類基因表達(dá)缺陷引起常染體隱性遺傳

?；颊連細(xì)胞、Mφ和樹突狀細(xì)胞上不表達(dá)或很少表達(dá)HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一種DNA-結(jié)合蛋白異常引起MHC-Ⅱ類基因轉(zhuǎn)錄降低，因而抗原不能呈遞給CD4+細(xì)胞。

2、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張（ataxia-telangiectasia）為多系統(tǒng)異常病，神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)均被累及。為共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張、鼻竇和呼吸道反復(fù)感染。多在2歲前發(fā)病，40%以上病人有選擇性IgA缺陷。隨年齡增長病性加重、并發(fā)腫瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴發(fā)非何杰金淋巴瘤。該病可能與多基因缺陷有關(guān)，DNA修復(fù)機(jī)制也有缺陷，24%病人14號(hào)染色體有異常。（四）、原發(fā)性吞噬細(xì)胞缺陷primaryphagocytesdeficiency主要表現(xiàn)：

吞噬細(xì)胞的數(shù)量、移動(dòng)和（或）黏附功能、殺菌活性等異常臨床表現(xiàn)：

化膿性細(xì)菌或真菌反復(fù)感染1、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少分類：

粒細(xì)胞減少癥（granulocytopenia）和粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）。發(fā)病機(jī)制：G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）基因突變導(dǎo)致粒細(xì)胞分化受阻。臨床表現(xiàn)：患兒多在出生后1個(gè)月內(nèi)即開始發(fā)生各種細(xì)菌的反復(fù)感染。4、Chediak-Higashi綜合征

為常染色體隱性遺傳病，有反復(fù)化膿菌感染、眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細(xì)胞浸潤。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞含巨大胞漿顆粒，白細(xì)胞和單核細(xì)胞的溶酶體、黑素細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞和血小板均被殃及。（五）、原發(fā)性補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷primarycomplementsystemdeficiency多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳,屬最少見的原發(fā)性免疫缺陷病。在補(bǔ)體系統(tǒng)中，幾乎所有的補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)控蛋白及補(bǔ)體受體都可發(fā)生缺陷。臨床表現(xiàn)為反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。遺傳性血管神經(jīng)性水腫發(fā)病機(jī)制：

C1抑制分子（C1inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的皮膚黏膜水腫，若水腫發(fā)生于喉頭可導(dǎo)致窒息死亡。secondaryimmunodeficiencydisease是后天因素造成的，繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后所致的免疫系統(tǒng)暫時(shí)或持久損害的一類免疫缺陷性疾病。分為繼發(fā)性T細(xì)胞功能缺陷、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥、繼發(fā)性吞噬細(xì)胞功能缺陷和補(bǔ)體缺陷。三、繼發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬?、繼發(fā)性免疫缺陷的常見原因1．腫瘤：

惡性腫瘤，加之放療、化療、營養(yǎng)不良、消耗等因素可導(dǎo)致免疫缺陷。2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最為嚴(yán)重。3．遺傳性疾病：染色體異常、酶缺乏、血紅蛋白病等。4．營養(yǎng)不良5．免疫抑制療法6．其它：如電離輻射、手術(shù)、創(chuàng)傷、脾切除等均可引起免疫功能低下。（二）、獲得性免疫缺陷綜合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS又稱艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的一組綜合征。病人以CD4+T細(xì)胞減少為主要特征，同時(shí)伴反復(fù)機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。我國流行情況1985年第一例1999年15088人估計(jì)實(shí)際40萬2000年50萬2010年將達(dá)1000萬1、病原學(xué)

AIDS的病因：人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2兩型。

HIV的主要結(jié)構(gòu)基因和相應(yīng)的抗原結(jié)構(gòu)基因HIV-1(HIV-2)包膜(env)

Gp160/gp120,gp41(gp140/gp105,gp36)多聚酶(pol)

P66,p55(P68,P56)核心(gag)

P24,p17(P26,p16)2、HIV的致病機(jī)制（1）.HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制

①侵犯的主要細(xì)胞：CD4+T細(xì)胞及表達(dá)CD4分子的單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞②HIV侵入人體后，在輔助受體（趨化因子受體）CCR5、CXCR4等的協(xié)同作用下，病毒表面gp120與CD4+T淋巴細(xì)胞的CD4分子特異受體結(jié)合，借助于gp41脫去衣殼后，病毒核心蛋白及RNA進(jìn)入細(xì)胞漿，兩條病毒RNA鏈在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，逆轉(zhuǎn)錄成單鏈DNA，③

DNA為模板在DNA多聚酶作用下復(fù)制DNA，部分存留在胞漿內(nèi)，部分與宿主細(xì)胞的DNA整合，成為潛伏狀態(tài)的前病毒DNA（2）.HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制CD4+T細(xì)胞：

HIVgp120與CD4+分子結(jié)合→Th減少→CD4+/CD8+下降→細(xì)胞免疫缺陷，伴發(fā)其它免疫功能缺陷。①HIV感染CD4+T細(xì)胞，大量復(fù)制，聚集在胞內(nèi),gp120直接損傷胞膜，抑制蛋白合成；②感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞融合形成合胞體；③抗HIV和gp120特異性CTL攻擊HIV感染的靶細(xì)胞；④程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞：①隨著CD4+T淋巴細(xì)胞的功能異常，B細(xì)胞的數(shù)量及功能也發(fā)生改變。②在HIV感染早期，由于病毒和病毒蛋白的刺激，多克隆B細(xì)胞激活，外周血B淋巴細(xì)胞增多，循環(huán)免疫復(fù)合物出現(xiàn)，IgG

、IgA水平增高。③隨著病情的進(jìn)展，B淋巴細(xì)胞功能異常，對(duì)新抗原刺激的反應(yīng)性降低，并可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象。巨噬細(xì)胞：HIV感染單核-巨噬細(xì)胞，可損傷其趨化、黏附和殺菌功能，同時(shí)減少細(xì)胞表面MHC-Ⅱ類分子的表達(dá)，使其抗原遞呈能力下降，由于Mф能被HIV感染但不能殺傷HIV，gp120可與CCR結(jié)合，HIV可儲(chǔ)藏于Mф內(nèi)不被消滅。隨巨噬細(xì)胞游走于全身的許多組織，造成多臟器損傷。樹突狀細(xì)胞：

淋巴結(jié)和脾臟中的慮泡樹突狀細(xì)胞通過Fc受體結(jié)合病毒-抗體復(fù)合物，其表面成為HIV的儲(chǔ)存庫，不斷感染淋巴結(jié)和脾臟的Mф和CD4+T細(xì)胞，致使外周免疫器官發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損壞。

HIV感染后，組織和外周血中樹突狀細(xì)胞的數(shù)目大幅度減少，功能下降。NK細(xì)胞：

NK細(xì)胞具有免疫監(jiān)督功能、有抗感染和腫瘤的作用，HIV感染者和AIDS病人NK細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然正常，但功能缺陷，失去監(jiān)督對(duì)抗感染和腫瘤細(xì)胞的功能。（3）HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制：

表位系列變異與免疫逃逸②慮泡樹突狀細(xì)胞與免疫逃逸③潛伏感染與免疫逃逸3、HIV誘導(dǎo)免疫應(yīng)答：4、HIV感染的免疫學(xué)特征1．CD4﹢T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。2．Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞平衡失調(diào)。3．抗原呈遞細(xì)胞功能降低。4．B細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為多克隆激活、高Ig血癥和產(chǎn)生多種自身抗體。AIDS的典型臨床表現(xiàn)：①機(jī)會(huì)性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常見的引起機(jī)會(huì)感染的病原體是卡氏肺囊蟲和白色念珠菌，其他有巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、隱球菌和鼠弓型蟲等；②惡性腫瘤：AIDS患者易伴發(fā)Kaposio肉瘤和惡性淋巴瘤，也是AIDS病人常見的死亡原因；③神經(jīng)系統(tǒng)損害：約60%的AIDS病人出現(xiàn)AIDS癡呆癥。5、HIV感染的臨床特點(diǎn)6、預(yù)防與治療保護(hù)易感人群

HIV抗原性多肽疫苗及基因疫苗正研究之中，距大規(guī)模臨床應(yīng)用為時(shí)尚遠(yuǎn)。因此目前主要措施應(yīng)加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，并定期檢查。加強(qiáng)公用醫(yī)療器械和公用生活物品的消毒。不引起HIV傳播的接觸方式咳嗽、打噴嚏、握手、擁抱、眼淚、共用餐具和辦公用品及工具、電話、馬桶和浴缸、游泳池、蚊叮咬等不傳播HIV。無須隔離治療唾液（不含有血液的唾液）不能傳播HIV。要使唾液中的HIV達(dá)到致感染量，此外，唾液中有一種可以有效抑制HIV感染人免疫細(xì)