免疫2015固有免疫系統(tǒng)及免疫應(yīng)答課件

1固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的

免疫應(yīng)答固有免疫系統(tǒng)（天然免疫系統(tǒng)）（Innateimmunesystem）是生物體在長期進化過程中形成的天然免疫體系固有免疫應(yīng)答或非特異性免疫應(yīng)答（Innateornonspecificimmuneresponse）指機體固有免疫細胞和分子在識別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老、損傷、畸變細胞等抗原性異物后，迅速活化有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等保護作用的過程。組織屏障固有免疫細胞固有免疫分子3固有免疫系統(tǒng)的組成及其作用

組織屏障

固有免疫細胞：細胞應(yīng)答吞噬細胞、樹突狀細胞、NK、NKT、T、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞

固有免疫分子：體液應(yīng)答

補體,細胞因子,具抗菌作用的多肽、蛋白、酶5汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸

呼吸道的纖毛顫動

皮膚與粘膜的阻擋

淚液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶

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吞噬細胞（Phagocytes）

單核-巨噬細胞(Macrophage,M?）

中性粒細胞（Neutrophil,Neu)樹突狀細胞（dendriticcell）NK細胞（NaturalKiller,NK）T細胞B-1細胞NKT細胞肥大細胞（Mastcell）嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞

固有免疫細胞（InnateImmuneCells）7吞噬細胞（Phagocytes）

具有較強的變形運動和吞噬、消化異物的能力，為固有免疫的主要效應(yīng)細胞。

包括單核/巨噬細胞和中性粒細胞

中性粒細胞：占白細胞總數(shù)的60-70%，存活期2-3天含有多種酶：髓過氧化物酶(MPO),酸性磷酸酶，

堿性磷酸酶，溶菌酶表達多種受體：趨化因子受體（IL-8R,C5aR）

調(diào)理性受體模式識別受體9幾種PRR及其識別的PAMP甘露糖受體（mannosereceptor,MR）：與多種病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合。清道夫受體(scavengerreceptor,SR)：識別衰老、損傷細胞表面乙?；兔芏戎鞍?、凋亡細胞表面的磷脂酰絲氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等陰離子聚合體。Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）:識別多種病原體獨有的、保守的分子結(jié)構(gòu)，目前已發(fā)現(xiàn)11種。

分泌型PRR：甘露糖結(jié)合凝集素、C反應(yīng)蛋白、脂多糖結(jié)合蛋白10CLCLCLCLCLCLCLCLF2NH2CRDCOOHSSCOOHCOOHHOOCNH2NH22HNS甘露糖受體清道夫受體PRR的結(jié)構(gòu)

11在不同組織中，巨噬細胞有不同的稱謂：

–Monocyte(blood)–Kupffercells(liver)–Microglia(brain)–Alveolarmacrophages(lung)單核/巨噬細胞血液中：單核細胞組織中：巨噬細胞13Kupffercells(liver)AttackingE.coliAlveolarMacrophageAttackingE.coliMonocyte(blood)AttackingE.coli14巨噬細胞的應(yīng)答過程包括:識別和附著階段吞噬階段消化階段

PRR甘露糖受體清道夫受體

Toll樣受體

補體受體

IgGFc受體細胞因子受體

15單核巨噬細胞膜分子17巨噬細胞對細菌的識別和粘附18吞噬細胞識別異物↓胞膜隆起包裹異物↓內(nèi)吞↓形成吞噬小體↓與溶酶體融合↓吞噬溶酶體形成↓消化異物吞噬及消化階段19巨噬細胞的殺傷機制（Intracellularkillingmechanisms）氧依賴性殺菌機制

反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）

反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）

氧非依賴性殺菌機制

酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin)殺傷清除病原體殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細胞參與炎癥

抗原提呈功能免疫調(diào)節(jié)作用：分泌細胞因子21單核巨噬細胞的功能22樹突狀細胞（Dendriticcells,DC)

形態(tài)學(xué)呈現(xiàn)多分枝形狀根據(jù)來源

經(jīng)典DC（conventionalDC,cDC)漿細胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)根據(jù)分布可有不同名稱上皮組織中的朗格罕氏細胞、結(jié)締組織中的間質(zhì)DC

根據(jù)功能狀態(tài)

未成熟DC和成熟DC23樹突狀細胞的分類上皮組織中的LC捕捉外來抗原后即進入引流淋巴結(jié)的T細胞區(qū)，成為IDC

郎格漢斯細胞(Langerhan’scells)

存在皮膚組織細胞表面。25未成熟DC表達多種模式識別受體，具有很強的抗原攝取和加工能力;提呈能力較弱。包括朗格漢斯細胞和間質(zhì)DC.成熟DC表面有許多樹突樣突起，高表達MHCII類分子和共刺激分子、粘附分子，抗原提呈能力顯著增強；低表達模式識別受體，識別、攝取和加工外源性抗原的能力較弱。外周免疫器官T細胞區(qū)的并指狀DC。26樹突狀細胞的成熟成熟DC亞群經(jīng)典樹突狀細胞(conventionaldendriticcell,cDC):

髓樣DC,抗原提呈,激活T細胞漿細胞樣樹突狀細胞

(plasmacytoiddendriticcell,pDC)能產(chǎn)生以IFN-α為主的細胞因子，發(fā)揮抗病毒作用；刺激以IL-4和IL-5為主的Th2型細胞因子，誘導(dǎo)或促進Th0細胞分化為Th2細胞，輔助B細胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答。識別、攝取和加工抗原

pDC是體內(nèi)最主要的Ⅰ型IFN產(chǎn)生細胞，參與抗病毒固有免疫應(yīng)答抗原提呈與免疫激活作用

唯一能直接激活初始T細胞的專職APC免疫調(diào)節(jié)：IL-12促進Th1細胞分化的因子；

IL-1b促進T、B細胞活化、增殖和分化免疫耐受的誘導(dǎo)與維持

胸腺內(nèi)T細胞的陰性選擇;未成熟DC參與外周免疫耐受。30樹突狀細胞的功能DC與T細胞的相互作用31DC的抗原提呈作用抗原提呈細胞(antigen-presentingcell,APC)概念：

加工抗原并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給T細胞的一類細胞。在機體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。分類專職性抗原提呈細胞（professionalAPC）

組成性表達MHCⅡ類分子和T細胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有直接攝取、加工、處理和提呈抗原的功能。DC、M

、B細胞非專職性抗原提呈細胞（non-professionalAPC）

多種細胞通常情況下不或低表達MHCII類分子，但在某些因素（炎癥或CK）作用下，可被誘導(dǎo)表達MHCII類分子、共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力較弱。內(nèi)皮細胞，上皮細胞，成纖維細胞等。

胞內(nèi)病原體感染或發(fā)生突變的細胞，降解、加工內(nèi)源性抗原并以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給CD8+T細胞。34NK細胞的一般特征：TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8-,CD16+,CD56+體積大、胞漿含有大顆粒，又稱大顆粒淋巴細胞MHC非限制性方式直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞?；罨腘K細胞分泌IFN-和TNF-α自然殺傷細胞（Naturalkillercell,NKcell)35識別HLA-I類分子的受體

殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）；殺傷細胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）識別非HLA-I類分子的殺傷活化受體

NKG2D自然細胞毒性受體（NCR)NK細胞受體

（NKcellreceptors,NKCR）36殺傷細胞免疫球蛋白樣受體

（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）配體：結(jié)合某些HLA-I類分子；分類：

KIR2D(KIR2DL;KIR2DS);

KIR3D(KIR3DL;KIR3DS).

KIR2DL和KIR3DL:胞內(nèi)含ITIM,為抑制性受體

KIR2DS和KIR3DS:胞漿區(qū)短,與DAP-12(胞內(nèi)含

ITAM)非共價鍵結(jié)合,為活化性受體.ITIMITAMCOOHNH238

免疫受體酪氨酸抑制基序（ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitionMotif，ITIM）

免疫細胞表面的抑制性調(diào)節(jié)分子的胞漿區(qū)所共有的以酪氨酸殘基為基礎(chǔ)的氨基酸基序，其中酪氨酸是磷酸酯酶的作用位點，去磷酸化后，導(dǎo)致細胞活化的抑制。

免疫受體酪氨酸活化基序（ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotif,ITAM）

免疫細胞活化相關(guān)受體胞漿區(qū)所共有的以酪氨酸殘基為基礎(chǔ)的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化位點，被磷酸化后，與下游信號分子結(jié)合，導(dǎo)致細胞活化。3940殺傷細胞凝集素樣受體

（killerlectin-likereceptor，KLR）組成及配體：

由CD94與NKG家族成員組成的異二聚體；二者均為C型凝集素家族成員，均可結(jié)合某些HLA-Ⅰ類分子。分類：

NKG2A:胞內(nèi)含ITIM，CD94/NKG2A為 抑制性受體

NKG2C:胞漿區(qū)短,與DAP-12(胞內(nèi)含 ITAM)非共價鍵結(jié)合，

CD94/NKG2C為活化性受體。

-S-S-COOHCOOHITIMITAMNH2NH24243TheseareimportantNKinhibitoryligandsTheseareimportantmoleculesforpresentationofpeptidestoCD8Tcells44KIR和KLR的作用及意義

共表達，共識別正常情況下，KIR2DL/3DL及CD94/NKG2A等 抑制性受體與HLA-I類分子的親和力更高，起主導(dǎo)作用；病毒感染細胞及腫瘤細胞表面HLA-I類分子下降或缺失，KIR和KLR不能識別自我，其它殺傷性受體識別非HLA-I類分子，介導(dǎo)殺傷。4546NKG2DNKG2家族成員，與NKG2A/B/C/E/F同源性低，

不與CD94結(jié)合表達于NK,δT細胞與含ITAM的DAP-10結(jié)合，介導(dǎo)殺傷結(jié)合MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子（MHCclassIchain-relatedmoleculesA/B,MICA/B）MICA/B表達于乳腺、卵巢、結(jié)腸、胃、肺癌等上皮腫瘤細胞表面，正常細胞低表達或缺失。

識別非HLAI類分子的殺傷活化受體48自然細胞毒性受體

（naturalcytotoxicityreceptors,NCR）

NKp46，NKp30：表達于不同分化階段的NK， 與含ITAM的CD3鏈結(jié)合，介導(dǎo)殺傷；

NKp44：活化NK特異表達，與含ITAM的DAP-12 結(jié)合，介導(dǎo)殺傷；

配體：不清楚。近來發(fā)現(xiàn)NKp46和NKp44可識別 結(jié)合流感病毒血凝素，提示可殺傷流感病

毒感染細胞。50MICArecognition51NK細胞的殺傷機制效應(yīng)：直接殺傷靶細胞或通過ADCC效應(yīng),殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞等。機制：穿孔素：打孔顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細胞凋亡FasL：啟動靶細胞凋亡產(chǎn)生TNF-α等多種細胞因子：殺傷靶細胞。52直接殺傷靶細胞5354

介于適應(yīng)性免疫細胞和固有免疫細胞之間的固有樣淋巴細胞，抗原識別受體為有限多樣性，可直接識別某些靶細胞或病原體所共有的特定表位分子，通過趨化募集、迅速活化發(fā)生應(yīng)答。

固有樣淋巴細胞（innate-likelymphocytes,ILLs)

T細胞

NKT細胞

B1細胞T細胞主要分布：粘膜和皮下組織中,是皮膚粘膜局部參與早期抗感染、抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞。特性：表達TCR,可直接識別某些腫瘤細胞表面的MICA,MICB分子；感染細胞表達的病毒蛋白、熱休克蛋白；識別CD1分子提呈的糖脂或磷脂類抗原。功能：殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞：穿孔素、顆粒酶，F(xiàn)asL；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：IL-17，TNF-α,IFN-

56T細胞的特性（HSP）脂類抗原病毒蛋白分枝桿菌非肽分子heat-shockproteinTCRγδTargetcell5758B-1細胞主要分布于腹腔、胸腔和腸道固有層中，CD5陽性抗原識別譜狹窄，缺乏嚴格特異性YmIgMCD5+細菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌莢膜多糖G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖某些變性的自身抗原，如變性Ig、ssDNA59B-1細胞對TI－1抗原的應(yīng)答60表面抗原受體直接與多糖抗原配體交聯(lián)而被

激活，IL-5作為活化第二信號多糖抗原刺激后48小時之內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主

的低親和性抗體不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，不產(chǎn)生免疫記憶B-1B細胞抗體應(yīng)答特點61B-1B細胞的生物學(xué)功能產(chǎn)生的抗體以IgM為主，參與抗細菌感染的黏膜免疫應(yīng)答，可產(chǎn)生自身抗體；在機體抗感染免疫和維持自身穩(wěn)定過程中具有重要作用。62NKT細胞主要分布于骨髓和肝臟；小腸固有層、脾臟、淋巴結(jié)有少量的分布表面標記：同時表達CD56和TCR-CD3多為CD4-CD8-

，少數(shù)為CD4+單陽識別的配體：CD1提呈的糖脂及磷脂類抗原，非MHC限制，缺乏多樣性功能：細胞毒（穿孔素、Fas/FasL)、免疫調(diào)節(jié)6364

固有免疫分子

指體表分泌液、血漿及其它體液中能夠識別或攻擊病原體以及參與多種免疫功能的可溶性分子。

補體（complement）細胞因子（cytokine）抗菌肽(antimicrobialpeptides)急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein）溶菌酶(lysozyme)乙型溶素(β-lysin)

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補體的固有免疫功能細胞溶解作用：替代途徑、MBL途徑活化補體形成的MAC可直接殺傷微生物甚至寄生蟲，不需要特異性體液免疫分子IgG或IgM參與補體活化產(chǎn)物的作用C3b、C4b調(diào)理吞噬C3a、C5a激活肥大細胞，分泌炎性介質(zhì)和細胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)C3a、C5a對吞噬細胞的趨化作用66細胞因子和黏附分子在固有免疫中的作用IL-1、6、8,TNF,MCP-1誘導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng)促炎細胞因子(pro-inflammatorycytokine):由活化的Mo/M產(chǎn)生的IL-1、IL-6、TNF等是促進炎癥反應(yīng)的主要細胞因子趨化性細胞因子：IL-8、MCP-1介導(dǎo)和參與淋巴細胞歸巢抗腫瘤、抗病毒作用：IFN、IL-1、IL-12

啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答并發(fā)揮調(diào)節(jié)作用67抗菌肽（antimicrobialpeptides）

具有抗菌活性短肽的總稱防御素(defensin)：是一組耐受蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽。對細菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接殺傷作用，主要由中性粒細胞和小腸潘尼細胞產(chǎn)生。作用機制：

（1）靜電作用，屏障破壞；（2）誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶；（3）致炎和趨化作用68

急性期反應(yīng)蛋白

（AcutePhaseProteins,APP）一組血清蛋白，能與細菌表面特有的多糖結(jié)合，激活補體，在