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文檔簡介
免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)
1890年,Behring和北里在德國Koch實驗室從豚鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了第一種抗體:白喉抗毒素,從而挽救了成千上萬的白喉患兒,死亡率從60%降到26%。獲1901年的第一屆諾貝爾獎??贵w的發(fā)現(xiàn)
一、概述:Ig分子是機體中最神奇的、在結(jié)構(gòu)上變換無窮的一類分子。它只由3個基因編碼,但卻產(chǎn)生100億以上不同序列的蛋白質(zhì)分子,應(yīng)對數(shù)以億計的病原微生物和異己分子。
概念
概念
◆Ig基因重排發(fā)生在B細(xì)胞
Ig來源于B細(xì)胞◆Ig具有基本的4肽鏈結(jié)構(gòu)
由重鏈及輕鏈組成異源二聚體◆
Ig基因重排是Ig表達的前提
可變區(qū)具有無限的多樣性◆Ig是重要的免疫分子
作為BCR識別抗原與發(fā)揮抗體活性經(jīng)典Ig的概念
免疫球蛋白:具有抗體活性或結(jié)構(gòu)的球蛋白。
抗體是免疫球蛋白,但免疫球蛋白不一定都有抗體活性??贵w:主要是B細(xì)胞在抗原刺激后,增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的能與相應(yīng)抗原特異結(jié)合的糖蛋白,是體液免疫的效應(yīng)分子。根據(jù)亞細(xì)胞定位Ig分為膜型及分泌型,膜型的稱之為B細(xì)胞抗原識別受體(Bcellreceiptor,BCR);分泌型稱之為抗體(antibody)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,產(chǎn)生抗體抗體的理化性質(zhì)單體Ig的分子量為150kDa-170kDa;糖基化修飾(糖蛋白);電泳泳動位置主要為球蛋白;對熱相對穩(wěn)定,(IgE除外);具有高度不均一性。二、免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)抗體的結(jié)構(gòu)還原劑分子篩還原劑2、重鏈(heavychain,H)
輕鏈(lightchain,L)重鏈:450-550aa,50-75kDa;(Heavychain):分為5類
(gamma)
—IgG(mu
)
—IgM(alpha)—IgA(epsilon
)—IgEδ(delta)
—IgD亞類:IgG1-4、IgA1-2
輕鏈:214aa,25kDa;
根據(jù)其恒定區(qū)aa組成和排列順序(抗原性)不同,分為2型(type):,;亞型::1-4。一個天然Ig上的兩條輕鏈的型別是相同的;每個Ig只選用1個型別的輕鏈(或),二者功能相同。人::為2:1;小鼠::為20:1。3、蛋白酶水解片段-S-S-S-SS-SNNCLHVLCLVHCH1CH2CH3木瓜蛋白酶(papain)2Fab,1Fc胃蛋白酶(pepsin)F(ab’)2,pFcPorter發(fā)現(xiàn)Ig的Fab和Fc段
可變區(qū)(Variableregion)
VL(N-L1/2);VH(N-C1/4)
恒定區(qū)(constantregion)CL(C-L1/2);CH,(C-C3/4)
4、功能區(qū)和結(jié)構(gòu)域:兩條重鏈和兩條輕鏈都可折疊為數(shù)個球形結(jié)構(gòu)域或功能區(qū),每個結(jié)構(gòu)域一般具有相應(yīng)的功能。1)可變區(qū)(variablregion,VH,VL)高變區(qū)(hypervariable
region,HVR)或互補決定區(qū)(complementarydeterminingregion,CDR):
VH和VL中直接與抗原接觸結(jié)合、氨基酸組成和序列高度可變的區(qū)域;骨架區(qū)(frameworkregion;FR):其余區(qū)域為骨架區(qū)
FR1CDR1FR2CDR2FR3CDR3FR4V區(qū)2)恒定區(qū)(constantregion,CH,CL區(qū))(1)CH,CL;(2)和的C區(qū)長度基本一致;(3)、
、
的C區(qū)包括CH1,2,3;而,則含有CH1,2,3,4。(4)針對不同抗原的同一類Ig,其V區(qū)不同,但C區(qū)相同;而針對同一抗原表位的不同類Ig,其V區(qū)相同,C區(qū)不同。5、鉸鏈區(qū)
(hingeregion)1)位于CH1-CH2之間,富含Pro;2)具有柔韌性,可折疊分別形成T型和Y型3)易被蛋白酶水解;4)IgG1,2,4和IgA鉸鏈區(qū)短;IgG3,IgD鉸鏈區(qū)長;IgM,IgE無。三、Ig序列的保守性
盡管Ig在進化過程中其恒定區(qū)相對保守,但不同種屬間及相同種屬不同個體間的相同類型Ig存在序列差異,該結(jié)構(gòu)可以在不同種屬間構(gòu)成免疫原性;同一個體不同Ig分子之間也構(gòu)成免疫原性。Ag1Ab1(Ag2)Ab21、同種型(Isotype)
同一種屬所有個體均具有的Ig抗原,主要存在于重鏈和輕鏈的穩(wěn)定區(qū)中
2、同種異型(allotype,allotope)
同一種屬不同個體所具有的Ig抗原,主要存在于重鏈和輕鏈的穩(wěn)定區(qū)中,由IgC區(qū)內(nèi)一個或數(shù)個氨基酸殘基的差異所致。如
IgG:GM1,GM2,GM3,GM4...IgA:AM1,AM2
鏈:KM1,KM2,KM3同種異型為個體型標(biāo)志,又稱同種異型遺傳標(biāo)志。
AllotypicDeterminants(三)獨特型(idiotype,Id)
同一個體不同Ig的抗原,主要存在于Ig的V區(qū)。是指每個免疫球蛋白分子可變區(qū)肽鏈所具有的抗原特異性標(biāo)志(獨特位,5-6個)。一定條件下獨特型表位可刺激機體產(chǎn)生抗獨特型抗體,這對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)有重要意義。
Jerne的免疫網(wǎng)學(xué)說(Immunenetworktheory)的中心是獨特型免疫調(diào)節(jié)。
IdiotypicDeterminantsIg的不均一性類(class),,,,亞類(subclass)1,2,3,4;1,2型(type),同種異型(allotype)獨特型(idiotype)1010-1011數(shù)十種四、五類Ig的特性及功能Ig分為五類(Class):
IgG,IgM,IgA,IgE,IgD
其中IgG,IgA存在亞類(Subclass):
IgG1,2,3,4;
IgA1,2(一)IgG:單體;含量最高;半衰期20-23,可通過胎盤,一般是高親和力抗體,是免疫功能最強的Ig分子;在免疫應(yīng)答中起著激活補體,中和多種毒素的作用。是唯一能在母親妊娠期穿過胎盤保護胎兒的抗體。主要參與抗感染免疫;可引起介導(dǎo)免疫病理損傷。
IgG1、IgG3、IgG4可穿過胎盤屏障,在新生兒抗感染免疫中起重要作用;IgG1、IgG3可高效激活補體,并可與巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合,發(fā)揮調(diào)理作用、ADCC作用等;某些自身抗體和引起二、三型超敏反應(yīng)的抗體也屬于IgG。(二)IgM:含CH4(C4);膜結(jié)合型:單體,BCR;分泌型:五聚體,分子最大,作用最強(結(jié)合抗原;激活補體);最早出現(xiàn)的抗體(個體發(fā)育;免疫應(yīng)答)。免疫球蛋白的進化血清型IgM主要參與抗感染免疫,補體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)(比IgG強500倍);識別并殺傷腫瘤細(xì)胞;識別并清除凋亡及衰老的細(xì)胞。
中和低密度脂蛋白防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。是機體的忠實衛(wèi)士。(三)IgA:
血清型:單體;
分泌型:雙聚體;呼吸道、消化道、乳腺等產(chǎn)生,外分泌液中的主要成分,在粘膜抗感染免疫中起中和作用;
初乳中含sIgA。sIgA的結(jié)構(gòu)分泌型IgA的形成IgA在腸道的免疫保護效應(yīng)(四)IgD
單體,主要存在于B細(xì)胞表面(mIgD),mIgD是成熟B細(xì)胞的標(biāo)志。(五)IgE
單體形式,含CH4(C4),體內(nèi)含量最低。參與抗寄生蟲免疫,發(fā)揮ADCC效應(yīng);參與速發(fā)型超敏反應(yīng)(4)。脫顆粒IgEFceRI變應(yīng)原炎癥反應(yīng)(一)識別并結(jié)合抗原---中和作用,主要功能(V區(qū))(二)活化補體;(三)調(diào)理作用;(四)ADCC;(五)通過胎盤(IgG)和粘膜(分泌型IgA)。(六)免疫病理五、抗體的生物學(xué)活性抗原特異性識別和結(jié)合抗原抗體CDR表位AbAg
抗體與抗原特異性結(jié)合發(fā)揮免疫效應(yīng)
抗體的中和作用(neutralization)1、V區(qū)特異結(jié)合抗原;中和毒素,阻斷病原入侵;2、單體Ig:2價;分泌型IgA:4價;IgM:理論價10;實際5。
E:/QiuD/%E7%AC%AC%E4%B8%80%E5%9D%97%E7%A1%AC%E7%9B%98/d/%E5%8A%9E%E5%85%AC%E5%AE%A4/%E5%8A%9E%E5%85%AC%E5%AE%A4/qiu/%E5%9B%9E%E6%9D%A5/%E6%95%99%E5%AD%A6/2012/%E6%95%99%E5%AD%A6/1-cytogn.gif(Complement-dependentcytotoxity)
抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(Antibody-dependentcellularmediatedcytotoxity,ADCC)效應(yīng)調(diào)理吞噬參與免疫病理作用:I、II、III型變態(tài)反應(yīng)參與免疫復(fù)合物形成(Immunecomplex)六、抗體的多樣性抗體多樣性(diversity)是指不同抗體的V區(qū)結(jié)構(gòu)多種多樣,能針對任何不同的抗原特異結(jié)合。SusumuTonegawa發(fā)現(xiàn)Ig的基因重排NobelPrize1987利根川進認(rèn)為,“不敢冒險的人,或者只會考試得分的人,是不適合于搞科研的”,“科學(xué)家的最重要的才能是要有懷疑的能力,要有豐富的想象力”。
利根川進(日,S.Tonegawa):20世紀(jì)70年代他進一步闡明了免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu),證實了其基因的重排和突變是抗體多樣性的根據(jù),使免疫球蛋白多樣性的遺傳控制找到了依據(jù)。
抗體的基因結(jié)構(gòu)及重排的發(fā)現(xiàn)IgGeneLocationHeavykappalambda人胚系基因中Ig基因片段Ig基因染色體定位VDJCIGH14502369IGK240051IGL2230074V片段(Variablesegment)D(Diversitysegment)J片段(Jioningsegment)重鏈V區(qū)的VDJ重排(Rearrangement)輕鏈V區(qū)的VJ重排重鏈可變區(qū)的VDJ重組輕鏈基因胚系及重排后結(jié)構(gòu)68Ig基因可變區(qū)重排的兩個必要條件(1)重組信號序列(recombinationsignalsequences,RSS):由七聚體、九聚體以及兩者間的間隔序列組成
在各基因片段兩側(cè)存在(2)重組活化酶(recombinase)
由重組活化基因(RAG)編碼有RAG-1和RAG-2兩種
RAG出現(xiàn)于B細(xì)胞發(fā)育早期重排信號序列RSS(recombinationsignalsequence)69VκregionJκregion通過RSS形成莖襻狀結(jié)構(gòu)抗體多樣性產(chǎn)生的機制
組合引起的多樣性:眾多的片斷的隨機組合。
連接引的多樣性起:
VDJ連接處的不準(zhǔn)確連接和核苷酸插入,即連接處核酸的丟失或加入。
體細(xì)胞突變:
發(fā)生在抗原刺激后的成熟的B細(xì)胞已經(jīng)重排過的V基因,常見于CDR區(qū),特別是CDR3。主要是點突變。B細(xì)胞的V區(qū)基因突變進一步增加V區(qū)的多樣性。體細(xì)胞突變可導(dǎo)致抗體親和力成熟。
72重排造成的多樣性1.抗原誘導(dǎo)前(天然發(fā)生的)732.連接造成的多樣性:即V(D)J重組時接頭處的變化,出現(xiàn)N區(qū)和P核苷酸的插入V-regionN1
PD-regionN2J-regiontgtgcgaga..tgggatg...........ttatgattggattttata..cagc.......tgactactggtgtgcgaga..tgggatg..........ttatgattggattttata..cagc.......tgactactgg
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caaacctgaacgtattactatggttcggggaccga.......accccc........gactactggtgtgcgaaag.tgcggtatagtgagagttacta........tgactcttggtgtgcgaaag.tgcggtatagtgagagttacta........tgactcttgg74體細(xì)胞高突變:成熟B細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后發(fā)生的序列高頻率隨機突變,局限于V區(qū),多發(fā)生于CDR區(qū),其中RGYW(R=A/G,Y=C/T,W=A/T)基序是突變的一個規(guī)律;與Ig親和力成熟相關(guān)。主要是體細(xì)胞高突變(somatichypermutation)3.抗原誘導(dǎo)的V區(qū)序列的改變抗體分子多樣性IGHIGKIGL基因片段的組合
V504030D23J657V×D×J6900300210IgH/Igk(Igl)鏈的組合6900×(300+210)≈3.5×106
不準(zhǔn)確連接多樣性至少增加3000倍核苷酸插入多樣性增加100倍可能的組合1011---1012
重排基因的高頻突變突變頻率是其它基因的100萬倍以上(導(dǎo)致抗體的親和力成熟)76
Ig基因同型排斥(isotype
exclusion)77
Ig基因等位排斥(Al
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