免疫2015五年制移植免疫課件

移植免疫

Transplantationimmunology

移植Transplantation移植是用手術(shù)或其他方法將細(xì)胞、組織或器官?gòu)脑课灰浦驳阶泽w或異體的一定部位，以替代或補(bǔ)償移植部位所喪失的結(jié)構(gòu)與功能。

移植物(graft)

供者(donor)受者(recipient)宿主在接受移植物之后的一段時(shí)間內(nèi)，其免疫系統(tǒng)對(duì)移植物進(jìn)行免疫應(yīng)答并導(dǎo)致其喪失功能甚至壞死的過(guò)程稱為移植排斥（transplantationrejection）。

移植免疫學(xué)是研究排斥反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，如何防治排斥反應(yīng)的發(fā)生以維持移植物的正常功能和長(zhǎng)期存活。器官和組織移植的一般規(guī)律自體移植物（autograft）成活率可達(dá)100%，遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同種純系動(dòng)物）之間也能夠互相接受移植物；宿主和供者之間血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越?。粺o(wú)血緣關(guān)系成員之間的器官移植一般難以成功；來(lái)自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。純系動(dòng)物器官或組織移植定律

排斥反應(yīng)的類型宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）：受者對(duì)供體器官產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）：移植物中的淋巴細(xì)胞對(duì)宿主的組織抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起組織損傷。超急排斥反應(yīng)機(jī)制：受者體內(nèi)存有抗供者移植物的預(yù)存抗體，與抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng),導(dǎo)致血管內(nèi)凝血。預(yù)存抗體來(lái)自：1）

供受者之間ABO血型不合；2）

受者反復(fù)多次輸血、妊娠或既往增作過(guò)某種移植。處理：重新移植預(yù)防：ABO血型配型、細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)急性排斥反應(yīng)體液性排斥：抗體激活補(bǔ)體，并有CD4+T細(xì)胞參與，導(dǎo)致急性血管炎細(xì)胞性排斥CD8+CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、CD4+T和巨噬細(xì)胞的作用，導(dǎo)致急性間質(zhì)炎。處理：使用免疫抑制劑慢性排斥反應(yīng)急性排斥細(xì)胞壞死的延續(xù)炎性細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，管壁增厚和間質(zhì)纖維化同種異型抗原識(shí)別的細(xì)胞及分子基礎(chǔ)1．同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是一種免疫應(yīng)答，它是由針對(duì)同種異型抗原的受者T細(xì)胞介導(dǎo)的。

排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植抗原的免疫應(yīng)答識(shí)別“自己”與“非己”記憶性特異性可經(jīng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移

T細(xì)胞對(duì)移植抗原的識(shí)別1.直接識(shí)別：受者T細(xì)胞識(shí)別移植物細(xì)胞表面上的完整同種異體MHC分子。2.間接識(shí)別：受者T細(xì)胞識(shí)別經(jīng)過(guò)受者APC加工處理的來(lái)源于供者M(jìn)HC分子的多肽。受者T細(xì)胞對(duì)供者M(jìn)HC分子的間接識(shí)別供者M(jìn)HC分子從移植物細(xì)胞表面脫落下來(lái)并被受者APC吞噬，受者T細(xì)胞識(shí)別經(jīng)過(guò)受者APC加工處理的、來(lái)源于供者M(jìn)HC分子的肽稱為間接識(shí)別。交叉識(shí)別正常情況下T細(xì)胞當(dāng)中的每一克隆，分別識(shí)別由自身MHC分子和外來(lái)抗原肽所形成的表位，而在同種異基因移植的情況下，又能識(shí)別來(lái)自供者的同種異型MHC分子和外來(lái)抗原肽所形成的表位。受者體內(nèi)有1%--10%的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC抗原，故同種異基因移植排斥反應(yīng)非常強(qiáng)烈。

排斥反應(yīng)的防治

1.

選擇合適的供者1）ABO血型必須符合

2）HLA配型：HLA-DR，HLA-A，HLA-B

3）淋巴細(xì)胞毒交叉配合實(shí)驗(yàn)（即受者血清中抗供者HLA抗體測(cè)定）

受者血清+供者LC+補(bǔ)體計(jì)數(shù)死細(xì)胞

2

.

免疫抑制3

.

誘導(dǎo)免疫耐受

供、受體之間HLA相容程度越高，移植物存活的機(jī)率就越大。腎移植時(shí)，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必須完全相同，但仍有20%發(fā)生排斥。（1）血清學(xué)和分子生物學(xué)方法；

（2）交叉配型，受者血清+供者PBMC共孵育，加補(bǔ)體；組織配型的方法混合白細(xì)胞反應(yīng)(mixedleukocytereaction，MLR)實(shí)驗(yàn)表明，多達(dá)1～10％的受者T細(xì)胞能識(shí)別單個(gè)同種異型MHC分子。研究表明，在受者的體內(nèi)有許多在正常的情況下只能識(shí)別一般抗原的T細(xì)胞，在同種異基因移植的情況下又能識(shí)別受者的MHC分子，即發(fā)生了交叉識(shí)別或交叉反應(yīng)。受者和移植物預(yù)處理：

１、去除受者體內(nèi)的天然抗體；２、抑制受者免疫功能；３、去除移植物中的過(guò)路淋巴細(xì)胞。建立和維持受者免疫抑制狀態(tài)：１、細(xì)胞毒藥物：環(huán)孢霉素A（CsA）、FK506等；２、生物類免疫抑制：抗CD3，抗CD4，CTLA4-Ig等。骨髓移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題

1.

骨髓移植受者非常容易發(fā)生對(duì)移植物的排斥，在移植前需通過(guò)大劑量的化療和放療抑制受者免疫功能。2．移植物抗宿主?。℅VHD）3.

骨髓移植可伴有免疫缺陷胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植應(yīng)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)，人體體細(xì)胞核可被植入去核卵母細(xì)胞中，通過(guò)胚泡的發(fā)育階段，獲取內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，建成ES細(xì)胞系。具有多向分化潛能，能定向分化成各種細(xì)胞類型。因此可用ES細(xì)胞進(jìn)行操作，可得到來(lái)自病人的已分化細(xì)胞，通過(guò)移植進(jìn)行治療。胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植移植來(lái)自ES細(xì)胞系的活細(xì)胞和組織，涉及免疫應(yīng)答。但如果被轉(zhuǎn)移的細(xì)胞核來(lái)自患者自身則可以免受排斥。異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題1人體內(nèi)存在針對(duì)動(dòng)物細(xì)胞表面多糖分子的天然IgM抗體，導(dǎo)致超急排斥反應(yīng)。

通過(guò)向豬受精卵導(dǎo)入人衰變加速因子（DAF）編碼基因，培育出表達(dá)這一人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)基因豬，成功地克服異種移植超急排斥反應(yīng)。異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題2.遲發(fā)性異種移植排斥反應(yīng)可能由NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，涉及大量參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和因子，及相關(guān)基因的激活和表達(dá)。

通過(guò)向豬受精卵導(dǎo)入人NK細(xì)胞抑制性受體的配體基因，已證明可大幅度降低排斥反應(yīng)。

異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題

3．急性及慢性異種移植排斥反應(yīng)主要由T細(xì)胞介導(dǎo)。異種器官移植的意義

異種移植中，供器官的近交系豬種一旦確立，供受者間的組織相容性問(wèn)題即被簡(jiǎn)化為豬和