主要組織相容性復(fù)合體2課件

第八章

主要組織相容性復(fù)合體Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要內(nèi)容概述HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)基本概念SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反應(yīng)的抗原→移植抗原（組織相容性抗原）

主要組織相容性抗原:引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)

次要組織相容性抗原:引起弱而慢的排斥反應(yīng)基本概念主要組織相容性抗原系統(tǒng)的編碼基因群→MHC主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：是一群緊密連鎖的基因群，它所編碼的抗原可引起快而迅速的排斥反應(yīng)，并在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。各種哺乳動(dòng)物都擁有MHCHLA復(fù)合體人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位于第6號(hào)染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類白細(xì)胞抗原）人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞表面首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，且白細(xì)胞是進(jìn)行此類抗原研究的最適宜材料來(lái)源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白質(zhì)分子就人類而言MHC=HLA復(fù)合體MHC分子=HLAHLA基因復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂，全長(zhǎng)3600-4000kb，239個(gè)基因座位，128個(gè)功能基因。第一節(jié)MHC的基因定位及結(jié)構(gòu)HLA基因的命名

HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座位DR15：相應(yīng)主型01：相應(yīng)亞型第二節(jié)HLA的結(jié)構(gòu)、分布與功能抗原肽結(jié)合槽一、分子的結(jié)構(gòu)HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用一、相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位：抗原肽與某一特定HLA分子的發(fā)生結(jié)合的位置。錨定殘基：抗原肽與某一特定HLA分子的結(jié)合起決定性作用的特殊氨基酸殘基。能和同一HLA分子結(jié)合的一系列抗原肽其錨定位和錨定殘基往往相同。HLA和抗原肽的相互作用（2）抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)專一性包容性賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件HLA和抗原肽的相互作用二、分布情況第二節(jié)HLA的結(jié)構(gòu)、分布與功能第二節(jié)HLA的結(jié)構(gòu)、分布與功能三、生物學(xué)功能參與抗原加工和提呈—啟動(dòng)免疫應(yīng)答HLAⅠ類分子遞呈內(nèi)源性抗原供CD8+T細(xì)胞識(shí)別HLAⅡ類分子遞呈外源性抗原供CD4+T細(xì)胞識(shí)別三、生物學(xué)功能參與免疫應(yīng)答的遺傳控制與調(diào)節(jié)第二節(jié)HLA的結(jié)構(gòu)、分布與功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物學(xué)功能參與T細(xì)胞發(fā)育引發(fā)移植排斥反應(yīng)第二節(jié)HLA的結(jié)構(gòu)、分布與功能介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷陽(yáng)性選擇介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷陰性選擇——產(chǎn)生MHC限制、自身耐受的多樣性T細(xì)胞庫(kù)遺傳定律的發(fā)現(xiàn)孟德爾（GregorMendel,1822-1884）

1?；虻姆蛛x定律。雜合體中決定某一性狀的成對(duì)遺傳因子，在減數(shù)分裂過(guò)程中，彼此分離，互不干擾，使得配子中只具有成對(duì)遺傳因子中的一個(gè)，從而產(chǎn)生數(shù)目相等的、兩種類型的配子，且獨(dú)立地遺傳給后代，這就是孟德爾的分離規(guī)律。2?；虻淖杂山M合定律。具有兩對(duì)（或更多對(duì)）相對(duì)性狀的親本進(jìn)行雜交，在F1產(chǎn)生配子時(shí)，在等位基因分離的同時(shí)，非同源染色體上的非等位基因表現(xiàn)為自由組合，這就是自由組合規(guī)律的實(shí)質(zhì)。也就是說(shuō)，一對(duì)等位基因與另一對(duì)等位基因的分離與組合互不干擾，各自獨(dú)立地分配到配子中。基因（gene）：遺傳因子，帶有遺傳信息的DNA序列；編碼特定蛋白質(zhì)的DNA序列。等位基因（allele）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因；同源染色體上決定同一性狀的一對(duì)基因。等位基因示意圖第三節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征多基因性高度多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡一、多基因性（polygeny)第三節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征HLA復(fù)合體在個(gè)體中的基因座多，且不同個(gè)體中基因座數(shù)目可有變化，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第三節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征二、高度多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）指在一個(gè)隨機(jī)婚配的群體中，染色體上同一基因座位具有兩個(gè)以上等位基因，即可能編碼兩種以上的基因產(chǎn)物；是一個(gè)群體概念，不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。HLA抗原特異性和等位基因數(shù)HLA多態(tài)性的分子基礎(chǔ)復(fù)等位基因共顯性等位基因（allele）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因；同源染色體上決定同一性狀的一對(duì)基因。復(fù)等位基因（multipleallele）：一對(duì)同源染色體上同一對(duì)應(yīng)基因座位上所可能出現(xiàn)的基因系列。等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表型:AB,A,B,O純合子:OO雜合子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因型又稱遺傳型，它反映生物體的遺傳構(gòu)成，即從雙親獲得的全部基因的總和。據(jù)估計(jì)，人類的結(jié)構(gòu)基因約有3萬(wàn)~5萬(wàn)對(duì)。因此，整個(gè)生物的基因型是無(wú)法表示的,遺傳學(xué)中具體使用的基因型，往往是指某一性狀的基因型，如白化病的基因型是CC，它只是表示這一對(duì)等位基因不能產(chǎn)生酪氨酸酶。所以基因型是從親代獲得的，可能發(fā)育為某種性狀的遺傳基礎(chǔ)。表現(xiàn)型是指生物體所有性狀的總和。但整個(gè)生物體的表現(xiàn)型是無(wú)法具體表示的。因此,實(shí)際使用的表現(xiàn)型,往往也是指生物發(fā)育的某一具體性狀。如體內(nèi)不能產(chǎn)生酪氨酸酶等。表現(xiàn)型是生物體把遺傳下來(lái)的某一性狀發(fā)育的可能變成現(xiàn)實(shí)的表現(xiàn)。共顯性：在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的一對(duì)等位基因均表達(dá)出相應(yīng)產(chǎn)物。（兩條同源染色體上的一對(duì)等位基因共顯性表達(dá)，都能編碼相應(yīng)的分子）AAAAaaAaAaAaaa顯性遺傳：受顯性基因控制，在同源染色體上，兩個(gè)同型顯性基因成對(duì)存在，或顯性、隱性基因成等位基因存在時(shí)，才顯現(xiàn)出來(lái)。這種遺傳方式就稱為顯性遺傳。共顯性共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性二、MHC的多態(tài)性MHC多態(tài)性的意義賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志增加了尋找同種移植供者的難度三、單體型遺傳基因型：HLA基因在兩條同源染色體上的特定組合表型：HLA基因型的編碼產(chǎn)物（蛋白質(zhì)分子的型別）單體型：HLA基因在同一染色體上的特定組合單體型遺傳：HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代1單倍型遺傳（2）遺傳規(guī)律子女HLA單倍型分別來(lái)自父母，按自由組合律，有四種組合方式。親代與子代間必然有一個(gè)單倍型相同；同胞之間有三種可能性：2個(gè)單倍型完全相同的機(jī)率為25%；2個(gè)單倍型完全不同的機(jī)率為25%；1個(gè)單倍型完全相同的機(jī)率為50%。（三）HLA復(fù)合體遺傳特征InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、連鎖不平衡概念基因頻率：在群體中，每一等位基因出現(xiàn)的機(jī)會(huì)，占該群體全部等位基因之比。連鎖不平衡：在某一群體中，不同座位的某兩個(gè)基因出現(xiàn)在同一單倍型上的實(shí)際頻率與預(yù)期頻率間的差異。即單倍型基因非隨機(jī)分布的現(xiàn)象。原因：不清楚，可能是自然選擇的結(jié)果意義：與疾病易感性相關(guān)HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖實(shí)際頻率11.3%連鎖不平衡連鎖不平衡原因：不清楚，可能是自然選擇的結(jié)果意義：與疾病易感性相關(guān)第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與同種器官移植人體移植排斥反應(yīng)中的主要靶抗原，移植物存活率很大程度上取決于供者和受者之間HLA型別相合的程度。MHC多態(tài)性導(dǎo)致供受者HLA型別的差異移植前HLA分型及交叉配型10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表達(dá)異常與疾病的發(fā)生第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLAⅠ類抗原表達(dá)異常