中藥新藥臨床試驗設(shè)計的特點課件

中藥新藥臨床試驗設(shè)計的特點1目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設(shè)計的問題2“證”的問題廣義“證”指不同疾病有基本相同臨床表現(xiàn)的“證”，即異病同證的“證”疾病的中醫(yī)證候《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》病證的“證”。指某一疾病的證候分類及其辨證，用于臨床診斷。該證候分類反應(yīng)了所屬疾病特異的臨床表現(xiàn)、病理機制和病程演變。證候辨證指標由疾病特異性臨床表現(xiàn)指標和證候?qū)傩灾笜私M成干預(yù)目標病證的證候指干預(yù)措施的適應(yīng)證，用于指導(dǎo)臨床選擇治療干預(yù)措施。適應(yīng)證主要反應(yīng)了干預(yù)措施的效應(yīng)，包括針對目標疾病的效應(yīng)指標和效應(yīng)強度。適應(yīng)證指標由干預(yù)措施的效應(yīng)指標和證候?qū)傩灾笜私M成3中醫(yī)藥干預(yù)目標病證的證候診斷設(shè)計2適應(yīng)癥的證候指標設(shè)計技術(shù)中藥適應(yīng)證候由試驗藥物對目標疾病癥狀的效應(yīng)指標和證候?qū)傩灾笜私M成一般不選擇試驗藥物的非效應(yīng)指標、疾病非特異性表現(xiàn)作為適應(yīng)證候的指標，除非該指標是證候?qū)傩员孀C所必須的應(yīng)避免選擇與疾病診斷不一致的指標，以免混淆疾病診斷提取有效部位或單體的中藥制劑，往往缺乏適應(yīng)證候指標設(shè)計依據(jù)，應(yīng)采用探索性臨床試驗，對干預(yù)的效應(yīng)指標與適應(yīng)證候的屬性進行研究主癥（主要效應(yīng)指標）與次癥（次要效應(yīng)指標和證候?qū)傩灾笜耍┤绻囼炈幬镏饕?yīng)指標為理化檢查等客觀指標，可不必區(qū)別適應(yīng)證侯的主癥與次癥癥狀量化測量問題5癥狀的量化測量1指標選擇的問題中藥新藥臨床試驗往往對證侯指標進行量化分級標準化、規(guī)范化診斷與測量的指標選擇：應(yīng)選擇是對疾病診斷或療效評價有意義的指標，不宜選擇證候的屬性指標（如舌苔、脈象）對中藥適應(yīng)證侯的效應(yīng)指標進行量化分級，有助于對病情輕重的判斷和療效評價→××（中藥）適應(yīng)證侯辨證標準→××（中藥）效應(yīng)指標量化分級標準6癥狀的量化測量2數(shù)據(jù)采集規(guī)范化的問題疑似癥的辨識：如小兒肺炎的惡風(fēng)惡寒的判斷。癥狀屬性的辨證規(guī)范：如寒痰熱痰7癥狀的量化測量3主觀指標量化記分2記分標準要制定記分標準，且不同記分間的界限要明確，不能含糊。如將0分定為“無”，1分定為“輕”，2分定為“中”，3分定為“重”，這種標準是非常含糊的，因為不同人對“輕”、“中”、“重”有不同理解，即使同一個病人的某一個主觀癥狀，不同研究者去打分也常會有不同。有些主觀指標已有公認的記分標準，如神經(jīng)和精神藥物試驗中的一些現(xiàn)成的量表，應(yīng)按公認的標準進行記分。必要時自定記分標準，最好請幾名醫(yī)師對同一批病人進行預(yù)試驗記分，再進行一致性分析，一致性高者，表示標準切實可行，否則要重新制定記分標準。一般記分標準是癥狀越重記分越高，無則記“0”分9癥狀的量化測量3主觀指標量化記分3加權(quán)記分注意加權(quán)記分，在眾多的主觀指標中，有的起重要作用，有的起次要作用，故在記分時應(yīng)根據(jù)起作用的程度，給以加權(quán)記分，即越重要者記分越高，如評價止癢藥物的效果，則對癢的程度一項應(yīng)加重記分問題主觀癥狀量化記分的最大問題是研究者的依從性與評價的一致性用于療效評價存在信度問題，較可靠的指標是陽性癥狀的消失率10舉例：疼痛主體評價（患者對疼痛的主觀感覺）

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0級：表示無疼痛1～3級：表示輕度疼痛，但仍可從事正?；顒?～6級：表示中度疼痛，影響工作，但能生活自理7～9級：表示比較嚴重的疼痛，生活不能自理10級：表示劇烈疼痛，無法忍受

11干預(yù)效應(yīng)的評價1《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》提出證侯診斷標準，同時對證侯診斷標準的指標進行療效評價“證候療效標準”的評價指標包括了證候辯證的屬性指標，存在與與目標疾病療效評價不一致的問題，往往導(dǎo)致中藥臨床療效虛高。這一問題引起國內(nèi)外對中藥臨床療效產(chǎn)生重大爭議青春期功能性子宮出血脾腎氣虛證：月經(jīng)量多，心煩咽干，耳鳴心悸，失眠，面色白，乏力，氣短懶言，食欲不佳，舌淡，脈細證侯辨證屬診斷的范疇，目的是選擇受試者；而療效是評價試驗藥物的效應(yīng)及其作用強度，是對效應(yīng)指標變化的評價，因此，證候?qū)傩灾笜瞬粦?yīng)參與療效評價13干預(yù)效應(yīng)的評價2

效應(yīng)指標主要效應(yīng)指標反應(yīng)了試驗藥物的作用靶點和治療特點，療效評價應(yīng)著重主要效應(yīng)指標的變化問題：中藥具有效應(yīng)點廣泛，作用強度不大的特點，主要效應(yīng)指標的確定往往非常困難（藥物特點不明顯）沒有突出的癥狀體征或?qū)嶒炇抑笜诵?yīng)，只好采用綜合療效評價主要效應(yīng)指標評價優(yōu)于綜合療效評價，客觀指標優(yōu)于主觀癥狀14干預(yù)效應(yīng)的評價3

明確干預(yù)的目標靶效應(yīng)針對目標疾病的癥狀體征或同時針對非目標疾病的病證或針對目標疾病的伴隨病證或針對目標疾病的實驗室診斷指標15中藥干預(yù)目標靶效應(yīng)的評價2研究目的：同時評價試驗藥物對的非目標疾病的病癥的影響說明如降血壓藥同時降血脂，治療咽痛藥同時通便，可附帶觀察，作為受益指標供選擇藥物參考效應(yīng)指標非目標疾病的病癥指標也可作為藥物效應(yīng)指標列入適應(yīng)證侯證侯屬性指標同前評價目標疾病的效應(yīng)指標非目標疾病的病癥效應(yīng)指標：單獨評價，不列入目標疾病療效評價標準，否則會干擾對目標疾病的療效評價17中藥干預(yù)目標靶效應(yīng)的評價3研究目的：評價試驗藥物對目標疾病的伴隨病癥的影響效應(yīng)指標伴隨病癥：如腫瘤患者的生活質(zhì)量，選擇其中試驗藥物的效應(yīng)指標證侯屬性指標同前評價評價：公認的生活質(zhì)量量表。由于適應(yīng)證侯效應(yīng)指標與生活質(zhì)量量表的指標相同，不必再量化分級，不再重復(fù)參與療效評價→辨證與評價分離受試者選擇：腫瘤疾病診斷標準，生活質(zhì)量程度限定的納入標準，試驗藥物適應(yīng)證侯18中藥干預(yù)目標靶效應(yīng)的評價4研究目的：評價試驗藥物對目標疾病的實驗室指標的影響證侯屬性指標適應(yīng)證侯設(shè)計是為確定試驗藥物所適應(yīng)的證侯屬性用于病例選擇，即診斷納入受試者→體現(xiàn)了中醫(yī)特色評價則針對試驗藥物效應(yīng)指標——實驗室指標適應(yīng)證侯指標不參與療效評價→辨證與評價分離中藥臨床試驗的適應(yīng)證侯設(shè)計與療效評價，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2003Dec;8(6):715–71719面臨的挑戰(zhàn)中藥適應(yīng)證侯設(shè)計難題之一是證侯的演變轉(zhuǎn)化有些證侯的階段性特點非常明顯，如感冒風(fēng)寒證，數(shù)小時至1～2天便可化熱轉(zhuǎn)為風(fēng)熱證。如果中藥適應(yīng)證侯在觀察周期內(nèi)發(fā)生變化，存在證侯變化后不符合納入標準、不能繼續(xù)使用試驗藥物的問題。并且，證侯屬性演變轉(zhuǎn)化，并不一定提示疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈；疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈亦不一定伴隨證侯屬性的相應(yīng)變化。中醫(yī)“無證可辨”許多疾病或疾病的某一階段主要依靠實驗室檢查結(jié)果診斷，沒有特異性癥狀表現(xiàn)，如何處理中醫(yī)的證侯問題這些問題需要不斷探索、創(chuàng)新21小結(jié)證侯辨證與效應(yīng)評價證侯辨證屬診斷范疇，選擇臨床試驗的受試者（試驗納入標準）療效評價是對藥物效應(yīng)的評價，這與西藥臨床療效評價是相同的辯證指導(dǎo)下選擇用藥（臨床試驗則選擇符合試驗藥物適應(yīng)證侯的受試者），這就是中醫(yī)藥的特色；證侯療效評價不是中醫(yī)特色疾病證候分類辨證標準與中藥適應(yīng)證候疾病證候分類辨證標準：反映了所屬疾病特異的臨床表現(xiàn)、病理機制和病程演變。屬臨床診斷中藥適應(yīng)證候：具體藥物的臨床應(yīng)用指征→選擇適用人群適應(yīng)證候設(shè)計試驗藥物適應(yīng)證侯由效應(yīng)指標與證候?qū)傩灾笜私M成療效評價評價試驗藥物的效應(yīng)指標，不對證候?qū)傩灾笜嗽u價22目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設(shè)計的問題23中藥臨床試驗對照藥物的選擇陽性藥物對照的原則國內(nèi)：上市中成藥，國藥準字國際：經(jīng)過隨機、盲法的臨床試驗證明其療效顯著優(yōu)于安慰劑按國際上選擇陽性藥物對照的標準，哪些上市的中成藥可選作對照？中藥制劑通常用于治療輕癥或功能性疾病，適宜采用安慰劑對照25安慰劑對照安慰劑對照的意義臨床試驗只有產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果，才具有倫理合理性當研究目標是評價研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時，使用安慰劑對照通常比陽性對照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對照，否則試驗難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)（它的分析靈敏度）倫理不可接受的情況如果使用安慰劑剝奪了對照組的受試者接受公認有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的倫理可接受的情況當沒有公認的有效的干預(yù)時赫爾辛基宣言的補充說明26NOTEOFCLARIFICATIONONPARAGRAPH29oftheWMADECLARATIONOFHELSINKI關(guān)于世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言第29節(jié)的說明（2001.10）TheWMAisconcernedthatparagraph29oftherevisedDeclarationofHelsinki(October2000)hasledtodiverseinterpretationsandpossibleconfusion.Itherebyreaffirmsitspositionthatextremecaremustbetakeninmakinguseofaplacebo-controlledtrialandthatingeneralthismethodologyshouldonlybeusedintheabsenceofexistingproventherapy.However,aplacebo-controlledtrialmaybeethicallyacceptable,evenifproventherapyisavailable,underthefollowingcircumstances:世界醫(yī)學(xué)會關(guān)注到修正版的赫爾辛基宣言的第29節(jié)(2000年10月)引起了各樣的解釋和可能的誤解。因此要在此重申其立場，在使用安慰劑對照試驗時必須非常謹慎，通常這一方法僅當不存在已證實的治療方法時方可使用。然而，即使有已證實的治療方法，處于以下情況時，安慰劑對照試驗在倫理上也是可接受的

29Whereforcompellingandscientificallysoundmethodologicalreasonsitsuseisnecessarytodeterminetheefficacyorsafetyofaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethod;or出于令人信服的、科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，為判定一個預(yù)防、診斷或治療方法的有效性或安全性時必需使用安慰劑對照?；蛘遅hereaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodisbeinginvestigatedforaminorconditionandthepatientswhoreceiveplacebowillnotbesubjecttoanyadditionalriskofseriousorirreversibleharm.當研究的預(yù)防、診斷、或治療方法用于一個較輕的病情，并且病人接受安慰劑不會有任何增加的嚴重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險時30風(fēng)險的分析區(qū)別試驗風(fēng)險與治療風(fēng)險分析試驗風(fēng)險易感人群分析常規(guī)治療與安慰劑治療結(jié)果的差別評估基礎(chǔ)疾病可能造成的風(fēng)險和并發(fā)癥考慮潛在的不利結(jié)果能否被充分發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療31風(fēng)險最小化設(shè)計：充分的研究安全措施1病例選擇：排除對試驗風(fēng)險更敏感或更易受傷害的個體或群體合并用藥：安慰劑對照允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療；根據(jù)已知的毒理試驗結(jié)果或不良反應(yīng)，制定合并用藥的規(guī)定不平衡的隨機：（如受試藥與安慰劑的比例為2:1）能夠降低風(fēng)險加強安全性，并能使試驗對受試者和/或研究者更具吸引力盲法：在試驗過程中，受試者的病癥可能會惡化，試驗治療可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，也可能罹患新的、與試驗無關(guān)的疾病。建立緊急破盲機制，以便向經(jīng)歷這種困境的受試者提供適當?shù)闹委熖崆敖K止試驗標準：在試驗開始時，建立提前終止試驗的標準疊加設(shè)計（add-ondesign）：當研究性治療的作用機理與標準治療不同時，可采用疊加設(shè)計，在標準治療基礎(chǔ)上，加上試驗治療和安慰劑。問題是可能降低試驗的敏感性。32風(fēng)險最小化設(shè)計：充分的研究安全措施2監(jiān)查：全過程監(jiān)查，100%數(shù)據(jù)監(jiān)查，人數(shù)與訪視次數(shù)能滿足試驗質(zhì)量要求臨床試驗的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察：建立獨立的臨床試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，或指定一個人負責(zé)安全性監(jiān)察，其職責(zé)保護受試者避免以往未知的不良反應(yīng)避免不必要地長時間接受療效較差的治療（通過對有關(guān)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進行中期分析，以保證研究性治療一旦被證明有效，試驗就不再繼續(xù)進行）應(yīng)急能力：培訓(xùn)研究者應(yīng)對緊急事件的能力33目錄“證”的問題對照藥物選擇的問題探索性試驗設(shè)計的問題34探索性臨床試驗?zāi)康奶剿髟囼炈幬锬繕诉m應(yīng)病證主要效應(yīng)指標及其作用強度有效劑量療程35需要進行探索性臨床試驗的藥物現(xiàn)代中藥制劑其臨床目標適應(yīng)癥，主要效應(yīng)指標與作用強度，臨床有效劑量均沒有長期的臨床使用經(jīng)驗可供借鑒傳統(tǒng)中藥制劑用于治療現(xiàn)代疾病，缺乏科學(xué)評價基礎(chǔ)36目標適應(yīng)病癥探索性研究設(shè)計技術(shù)依據(jù)現(xiàn)代中藥制劑臨床前藥效學(xué)實驗結(jié)果和文獻資料參考處方組成來源藥物的傳統(tǒng)功用主治以及臨床預(yù)試驗資料設(shè)計試驗藥物的臨床適應(yīng)病癥和效應(yīng)指標，在Ⅱ期臨床試驗進行小樣本的探索性研究37劑量-效應(yīng)探索性研究設(shè)計技術(shù)依據(jù)現(xiàn)代中藥制劑臨床前藥效和毒理實驗結(jié)果Ⅰ期臨床人體耐受性試驗結(jié)果臨床預(yù)試驗結(jié)果文獻資料并在可能的情況下參照人體血藥濃度測定的結(jié)果設(shè)計Ⅱ期臨床試驗的不同劑量組38Ⅱa，Ⅱb階段研究設(shè)計技術(shù)在精選的小范圍人群中進行的對目標適應(yīng)癥與效應(yīng)劑量進行早期研究根據(jù)Ⅱa階段研究結(jié)果，調(diào)整研究設(shè)計，繼續(xù)進行Ⅱb階段的探索性研究依據(jù)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，進行Ⅲ期驗證性試驗39先導(dǎo)性臨床試驗設(shè)計技術(shù)1傳統(tǒng)的個案研究傳統(tǒng)的個案臨床觀察屬經(jīng)驗性描述或評述，科學(xué)論證強度低治療“成功”的正確性是有待質(zhì)疑的可能會存在臨床醫(yī)生和病人期望值引起的主觀偏差病人也可能為了取悅醫(yī)生而表明病情有好轉(zhuǎn)有些疾病的病情可能自愈或自然緩解對疾病的初始評估可能是在其發(fā)展的極期，病情會在以后的評估中減輕，即“向好轉(zhuǎn)回歸”40先導(dǎo)性臨床試驗設(shè)計技術(shù)2WHO個案研究（先導(dǎo)性臨床研究）技術(shù)WHO“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究和評價方法指南”推薦的個案研究設(shè)計，將傳統(tǒng)的臨床觀察方法與現(xiàn)代科學(xué)的研究與評價方法結(jié)合起來先導(dǎo)性臨床試驗（pilotstudy），即在設(shè)計策劃正式的臨床試驗之前，對要研究的藥物進行一個初步的評估設(shè)計類型包括簡單的A-B時序設(shè)計，經(jīng)典的A-B-A反轉(zhuǎn)設(shè)計，替代治療設(shè)計，多基線設(shè)計該設(shè)計應(yīng)用的前提是治療在較短時間能表現(xiàn)出最大效應(yīng)，并且效應(yīng)是短暫的，一旦治療停止，則病情可逆。如果不是這種情況，則必須考慮成組設(shè)計個案研究的方法一般依賴于“A”階段的穩(wěn)定基線期。這意味著該研究方法不適宜對急性或易變的疾病狀況進行研究，而適用于對具有穩(wěn)定病癥表現(xiàn)的慢性或復(fù)發(fā)性疾病的研究參考文獻：中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2004年第9期41A-B時序設(shè)計AB42A-B-A反轉(zhuǎn)設(shè)計ABA43實例1:※總生物堿的探索性臨床試驗?zāi)繕思膊〖毙詺夤?支氣管炎，單純型慢性支氣管炎中度、重度咳嗽主要效應(yīng)指標止咳設(shè)計隨機、盲法、安慰劑對照，add-ondesign，療程3天結(jié)果試驗組和對照組服藥后咳嗽明顯者分別占75.56%和77.27%咳嗽明顯減輕者的減輕時間分別為19.55±18.57h、25.27±19.60h第3天咳嗽消失率分別為33.33%、36.36%咳嗽記分值平均等級分別下降3.53，4.1644結(jié)論本次臨床試驗提示急性氣管-支氣管炎、單純型慢性支氣管炎中度及重度咳嗽少痰肺氣上逆證患者，在頭孢克洛緩釋膠囊治療基礎(chǔ)上，※總生物堿制劑沒有顯示明顯的止咳作用45抗生素基礎(chǔ)治療對止咳效應(yīng)評價的影響支氣管炎公認有效的治療方法是抗生素消炎，輔以退熱、止咳等對癥治療※總生物堿沒有消炎作用，僅是止咳作用，屬對癥治療。如果不采用公認有效的消炎治療，僅使用對癥治療的止咳藥物，不符合倫理道德原則但是，抗生素基礎(chǔ)治療確有可能掩蓋※總生物堿的止咳效應(yīng)。但是，抗生素治療所產(chǎn)生的止咳效應(yīng)是消炎后的間接效果，不是直接治療結(jié)果。因此，抗生素可能對治療3天后的止咳效應(yīng)評價產(chǎn)生影響，對即刻止咳作用（服藥后咳嗽明顯減輕的時間）幾乎沒有影響臨床試驗結(jié)果提示，咳嗽明顯減輕時間的中位數(shù)在15小時以上，試驗藥物沒有顯示出明顯的即刻止咳效應(yīng)46現(xiàn)代中藥制劑劑量設(shè)計的依據(jù)※中提取總生物堿的制劑，屬現(xiàn)代中藥制劑，沒有傳統(tǒng)的臨床經(jīng)驗可以借鑒，其劑量的設(shè)計只能根據(jù)藥效學(xué)實驗結(jié)果、研制者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和Ⅰ期臨床耐受性試驗推薦的安全劑量范圍根據(jù)動物實驗結(jié)果，本次臨床試驗的※總生物堿劑量低于與可待因相比的等效劑量。正是由于這個原因，試驗方案沒有選擇可待因作為對照