上海CMC培訓(xùn)藥物注冊(cè)的穩(wěn)定性研究AAPSCPACMC研討會(huì)質(zhì)量監(jiān)管科學(xué)要求和策略課件

0藥物注冊(cè)的穩(wěn)定性研究AAPS/CPACMC研討會(huì):質(zhì)量，監(jiān)管，科學(xué)要求和策略2010年6月，上海StephenT.Colgan,Ph.D.1謝謝你的邀請(qǐng)?jiān)诖嘶瘜W(xué)質(zhì)量控制研討會(huì)發(fā)言

這是我第一次訪問(wèn)中國(guó)我非常高興能在這里！

2將討論的概念包括…..穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目的與原料藥和制劑穩(wěn)定性項(xiàng)目相關(guān)的問(wèn)題目前穩(wěn)定性方面的監(jiān)管指導(dǎo)(重點(diǎn)在注冊(cè)穩(wěn)定性上)穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案括號(hào)法和矩陣法其他基于科學(xué)的測(cè)試方案臨床試驗(yàn)/上市審批/仿制藥和產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究4帶回家的信息是開(kāi)展穩(wěn)定性研究出于多種目的支持臨床試驗(yàn)/上市審批/審批后變更確定過(guò)期日期和再試驗(yàn)期作為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和了解產(chǎn)品的工具確認(rèn)不同批次的質(zhì)量穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)在全球都是一致的，但是來(lái)自不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問(wèn)題表明了申請(qǐng)者在穩(wěn)定性上的理解不夠企業(yè)還可通過(guò)替代性的方法實(shí)現(xiàn)他們的穩(wěn)定性承諾5穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)對(duì)于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)者來(lái)說(shuō)穩(wěn)定性研究的開(kāi)展就是確認(rèn)研究用藥在整個(gè)的使用周期/臨床試驗(yàn)中能滿足所有提出的特定指標(biāo)要求(EMA,FDA)保護(hù)病人雜質(zhì)可能帶有安全性問(wèn)題為了保證研究用藥“接觸到患者”經(jīng)過(guò)多次降解以降低效力通過(guò)改變物理形態(tài)降低暴露（溶解)也在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行穩(wěn)定性研究以增加對(duì)產(chǎn)品的了解穩(wěn)定性研究也可是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)/了解產(chǎn)品的工具穩(wěn)定性可用來(lái)檢出不穩(wěn)定的原料藥不同批次之間的差異性

AControlStrategyforStabilityStableAPI,“Right”formSR-QAsunderstoodWellDesignedDP,“Right”Excipients,SR-QAsunderstoodDPManufactureUnderstood/ControlledProtectivePackaging,ShortRetestPeriods,MildStorageConditionsSR-QA:StabilityRelatedQualityAttributeSafe,efficacious,stabledrugproduct9穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)上市后改變表明對(duì)質(zhì)量和穩(wěn)定性可能產(chǎn)生影響的改變前后的可比較的穩(wěn)定性檔案商業(yè)制劑的年度穩(wěn)定性“以確認(rèn)再試驗(yàn)期或過(guò)期日期”(ICHQ7A)加快穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明不同批次之間的一致性(第一批黑色,第二批紅色)檢測(cè)70oC/75%RH80oC/40%RH初始14天14天外觀灰白色粉末灰白色粉末灰白色粉末試驗(yàn)99.5(99.5)99.0(99.0)99.5(99.5)雜質(zhì)(%area)

(a)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)

(b)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)水分(%)0.24(0.18)0.18(0.20)0.21(0.20)粉末X光A型A型A型結(jié)論:這兩批原料藥即使在極端條件下也具有相同的穩(wěn)定性12其他穩(wěn)定性全球指南世界衛(wèi)生組織(2009)與ICH指南有很多類似之處適用于商業(yè)產(chǎn)品WHO技術(shù)報(bào)告No.953附件2中不包括變化(技術(shù)報(bào)告943包括:“藥物制備的規(guī)格”附件6“已獲批準(zhǔn)的產(chǎn)品資料變化指南”)東南亞國(guó)家聯(lián)盟(ASEAN)2004:頒布了指南，因?yàn)镮CH/WHO指南中的條件不足以涵蓋大部分東南亞聯(lián)盟中各國(guó)的氣候條件.只包括了制劑13其他穩(wěn)定性全球指南巴西:2005年頒布指南中美洲國(guó)家:就要出版(2010)危地馬拉,薩爾瓦多,洪都拉斯,尼加拉瓜和哥斯達(dá)維加與ICH/WHO指南的不同之處是第四區(qū)存貯溫度更高(45–50C)不允許替代性方法最多2年臨時(shí)貨架期中國(guó):中國(guó)藥典于2005年頒布。2010年7月新版將生效檢測(cè)條件符合ICHQA1(R2)中對(duì)處于氣候二區(qū)國(guó)家的規(guī)定穩(wěn)定性預(yù)期以支持上市后的變化(美國(guó)/歐洲)支持上市后變化的穩(wěn)定性數(shù)量取決于產(chǎn)品知識(shí)，對(duì)流程的了解和變化的顯著程度如原料藥的制造流程發(fā)生變化穩(wěn)定原料藥（API）:1批/3個(gè)月長(zhǎng)期和加快不穩(wěn)定原料藥（API）:3批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加快制劑成分的變化常規(guī)制劑/穩(wěn)定原料藥:2批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加速關(guān)鍵制劑/不穩(wěn)定原料藥:3批/6個(gè)月長(zhǎng)期和加速包裝的變化等同于或超過(guò)保護(hù)性包裝可能只需要作出提供穩(wěn)定性的承諾。在某些情況下，預(yù)期是3個(gè)月的穩(wěn)定性16穩(wěn)定性設(shè)計(jì)括號(hào)法在所有的時(shí)間點(diǎn)只檢測(cè)的設(shè)計(jì)因素的極端樣品(如，效力，容器規(guī)格)設(shè)計(jì)假設(shè)中間部分的樣品穩(wěn)定性不比兩端的差優(yōu)勢(shì)---簡(jiǎn)化檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)---如果兩端穩(wěn)定性不同，則用最糟情況確定中間部分的貨架期.T:檢測(cè)樣品17穩(wěn)定性設(shè)計(jì)矩陣法檢測(cè)所有因素組合的分樣品優(yōu)勢(shì)–允許估計(jì)各因素(如效力，容器規(guī)模)的效果但是簡(jiǎn)化了檢測(cè)次數(shù)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果可能是更短的貨架期可能不能確定相互作用或不能得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的支持(如，如果各因素的降解率不同的話)T:檢測(cè)樣品18穩(wěn)定性設(shè)計(jì)哪些因素可用矩陣法？效力–如相同/非常相近的配方容器規(guī)模批次生產(chǎn)流程和設(shè)備相同不同的包裝類型(如瓶/透明罩板包裝)–

可能如這些因素中任一因素降解率不同就有風(fēng)險(xiǎn).減小風(fēng)險(xiǎn)–在時(shí)間點(diǎn)上矩陣在某些情況下，建議進(jìn)行矩陣法或括號(hào)法設(shè)計(jì)之前先尋求監(jiān)管層的同意20穩(wěn)定性設(shè)計(jì)2/3矩陣所有組合的分樣品在所有時(shí)間點(diǎn)上檢測(cè).在0,12,36–

進(jìn)行全面檢測(cè)(只有21%簡(jiǎn)化)批次0369121824361XXXXXX2XXXXXX3XXXXXXX21穩(wěn)定性設(shè)計(jì)1/3矩陣所有組合的分樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè).在0,12,36進(jìn)行全面檢測(cè)-(42%簡(jiǎn)化)批次0369121824361XXXXX2XXXXX3XXXX22其他基于科學(xué)的檢測(cè)方案在掌握大量流程知識(shí)并對(duì)流程了解的情況下，穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)也可通過(guò)替代性檢測(cè)方案實(shí)現(xiàn)。這可以通過(guò)與監(jiān)管者在藥品開(kāi)發(fā)，注冊(cè)或上市后通過(guò)協(xié)商實(shí)現(xiàn)。協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于ICH國(guó)家或ICH觀察員國(guó)家對(duì)于穩(wěn)定的原料藥:年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點(diǎn)可以是一年(不在3,6,或9個(gè)月檢測(cè))對(duì)于非常了解的產(chǎn)品:穩(wěn)定性測(cè)試應(yīng)包括那些與穩(wěn)定性相關(guān)的屬性如果含水量從沒(méi)變過(guò)，而且也不影響穩(wěn)定性，那么還測(cè)試含水量么？24仿制藥的穩(wěn)定性研究對(duì)于US簡(jiǎn)化新藥審批來(lái)說(shuō):備案時(shí)要提供3個(gè)月加速+3個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)(1批)**GaryBuehler,OGD,FDA;AAPS穩(wěn)定性研討會(huì)(2007)對(duì)于美國(guó)之外的備案–備案時(shí)要提供6個(gè)月數(shù)據(jù)(2或3批)25設(shè)置貨架期貨架期“按照容器標(biāo)簽中定義的儲(chǔ)存條件下，預(yù)期制劑保持貨架期特定指標(biāo)（specification）的時(shí)間，”[Q1A(R2)]“建議的栽試驗(yàn)期或貨架期不應(yīng)超過(guò)任何單一屬性的再試驗(yàn)期或貨架期”(Q1E)潛在的限制貨架期的屬性包括:

效力降解水平多樣性水平溶解外觀水分程度28貨架期估計(jì)ICHQ1E.貨架期/再試驗(yàn)期95%置信區(qū)間首次交叉特定指標(biāo)（spec）限值.29貨架期估計(jì)重要的是記住置信區(qū)間是均值而非個(gè)別值.貨架期設(shè)置為我們預(yù)期（95%的置信區(qū)間）總平均結(jié)果符合特定指標(biāo)，而不是所有的個(gè)體結(jié)果我們應(yīng)預(yù)期到有一些偏差個(gè)體結(jié)果在估計(jì)的貨架期之前30貨架期估計(jì)的改進(jìn)工具(ASAP–加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目)片劑藥物，儲(chǔ)存在60-ccHDPE瓶中，于40C/75%RH條件下，觀察到預(yù)測(cè)的(虛線)及試驗(yàn)降解水平(符號(hào))，目的是觀察藥片數(shù)目以及是否加入干燥劑2tablets15tablets15tablets+1gdesiccant什么是加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目?-加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目的模型與以下概念緊密相連:一個(gè)等轉(zhuǎn)化率范例(以彌補(bǔ)異類動(dòng)力)

增加了濕度的阿列扭斯方程式(以彌補(bǔ)相對(duì)濕度對(duì)于反應(yīng)速率的效果)在考慮了以上兩個(gè)因素后，貨架期預(yù)測(cè)反映了溫度，濕度，和包裝，變得更為可靠加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目模型:校正了濕度的阿列紐斯方程式lnk=lnA-Ea/(RT)+B(ERH)平衡相對(duì)濕度1/(等轉(zhuǎn)化時(shí)間)碰撞頻率激活能量1.986cal/deg濕度敏感系數(shù)主要的優(yōu)勢(shì)

快速評(píng)估貨架期

能夠在任何相關(guān)系數(shù)已知情況下預(yù)測(cè)K(T,RH)

確定包裝的影響

貨架期的基礎(chǔ)是最低95%置信度.加速穩(wěn)定性評(píng)估項(xiàng)目–估計(jì)貨架期的改進(jìn)工具

(KWaterman,SColgan;監(jiān)管報(bào)告人,2008年7、8月)33藥物降解機(jī)制溫度/%RH預(yù)測(cè)貨架期實(shí)驗(yàn)貨架期阿司匹林水解20C/75%RH245151days906days30C/31%RH1.50.8years1.00.3years30C/75%RH5225days323days維生素C氧化20C/80%RH3.00.3days3.00.1daysCP-481,715分子內(nèi)環(huán)化30C/60%RH3.70.3days3.20.1days40C/25%RH125days171daysCP-456,773水解30C/60%RH905days863days40C/25%RH8413days782days40C/75%RH91days101days CP-865,569水解25C/10%RH187years155years結(jié)論:加速的條件可用來(lái)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)不同儲(chǔ)存條件下的貨架期對(duì)不同降解機(jī)制的預(yù)測(cè)也是準(zhǔn)確的穩(wěn)定性---相關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題對(duì)于臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)制劑的建議貨架期不應(yīng)超過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最長(zhǎng)時(shí)間建議30個(gè)月的貨架期只能在呈交了18個(gè)月的數(shù)據(jù)后才能批準(zhǔn)注意:輝瑞在臨床使用期方面的典型做法:有>6個(gè)月可接受數(shù)據(jù):實(shí)際時(shí)間+18個(gè)月有<6個(gè)月可接受數(shù)據(jù):實(shí)際時(shí)間+12個(gè)月

提供色譜圖提供額外數(shù)據(jù)(支持性研究,更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性)呈交25C/60%RH條件下24個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持36個(gè)月15-25C:提供加速穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)建議的雜質(zhì)水平?jīng)]有根據(jù)穩(wěn)定性相關(guān)監(jiān)管問(wèn)題對(duì)于歐盟上市審批*來(lái)自3.2.S.7的兩個(gè)主要反對(duì)原因(共13個(gè)主要反對(duì)原因)沒(méi)有結(jié)構(gòu)分析/降解產(chǎn)物的調(diào)查來(lái)自3.2.S.8的4個(gè)主要反對(duì)原因(19個(gè)主要反對(duì)原因)關(guān)于制劑的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)不可靠/可行有關(guān)顏色發(fā)展的問(wèn)題沒(méi)有充分根據(jù)在加速的條件下試驗(yàn)值顯著減少32%的考慮都與申請(qǐng)人呈交的數(shù)據(jù)不夠支持制劑的建議貨架期有關(guān)*JJBorgetal;JPharmPharmaceuticSci12(2)181-198,2009.(52上市審批申請(qǐng)?jiān)u估)穩(wěn)定性有關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題來(lái)自中國(guó):提供額外數(shù)據(jù)(6個(gè)月數(shù)據(jù)點(diǎn))提供在復(fù)雜應(yīng)力條件下穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供降解機(jī)制37對(duì)于當(dāng)前穩(wěn)定性指南/預(yù)期的想法ICHQ1A具體的列出了建立穩(wěn)定性所需要的合理的/實(shí)際的數(shù)據(jù)數(shù)量和類型允許靈活性以包括多種實(shí)際情況如果科學(xué)理由充分，可使用替代性方法ICH(Q8,9,10)鼓勵(lì)使用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法，以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)以上具體列出的靈活性也部分地被ICH指南的地區(qū)性解釋所抵消如果靈活性不是全球普遍接受的話，供應(yīng)鏈物流將是個(gè)挑戰(zhàn)新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題/課題可濾的和可萃取的將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則用于穩(wěn)定性科學(xué)挑選合適的包裝確認(rèn)穩(wěn)定性相關(guān)的材料屬性建議替代性方法滿足穩(wěn)定性承諾工業(yè)集團(tuán)在內(nèi)部分享穩(wěn)定性/降級(jí)信息新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問(wèn)題/課題在很多地區(qū)有這樣的預(yù)期，即如果制劑中的原料藥制造發(fā)生變化，即使能夠證明原料藥在理化指標(biāo)上依然相同，還要生成并提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如果原料藥被證明是等同的，再要求提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)就沒(méi)有科學(xué)意義對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，這是個(gè)大問(wèn)題，而且昂貴這些數(shù)據(jù)不能保護(hù)患者40穩(wěn)定性資源“藥物開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性測(cè)試手冊(cè)”KimHuynh-BaEditor,SpringerBooks(2009)AAPS穩(wěn)定性重點(diǎn)小組DilipChoudhury,主席;每2年舉辦穩(wěn)定性研討會(huì)舉辦與穩(wěn)定性相關(guān)的網(wǎng)上研討會(huì)(ex)PhRMA穩(wěn)定性專家隊(duì)伍TonyMazzeo,主席;tony.季度視頻會(huì)議–討論熱點(diǎn)話題41穩(wěn)定性資源Ke