上海CMC培訓(xùn)藥品主控文件系統(tǒng)課件

藥品主控文件系統(tǒng)博士輝瑞公司,CMCAAPS/CPAWorkshop2010年6月28-29日，中國，上海0演講綱要美國藥品主控文件(DMF)美國DMF,歐洲ASMF和CEP的比較RDPAC對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議

1美國藥品主控文件(DMF)藥品主控文件的范圍界定藥品主控文件的類型電子歸檔和CTD-Q管理信息各種藥品主控文件的技術(shù)信息評(píng)審過程技術(shù)修訂過程在藥品主控文件評(píng)審過程中，美國食品與藥品管理局和藥品主控文件所有者之間的互動(dòng)藥品制造商所關(guān)切的問題總結(jié)2藥品主控文件的范圍界定

（續(xù)）在藥品主控文件中包含的信息可以用來支持新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）、新藥申請(qǐng)（NDA）、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）、另外一個(gè)藥品主控文件、出口申請(qǐng)、或者任何上述內(nèi)容的修改。藥品主控文件不能替代IND、NDA、ANDA或出口申請(qǐng)。藥品主控文件的技術(shù)內(nèi)容評(píng)審只能與IND、NDA、ANDA或出口申請(qǐng)的評(píng)審一起進(jìn)行。藥品主控文件不做批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。食品與藥品管理局會(huì)決定藥品主控文件中的技術(shù)內(nèi)容是否合意還是有缺陷來支持相關(guān)的申請(qǐng)。如果有缺陷，食品與藥品管理局會(huì)送向文件所有者發(fā)出信函。如果合意，食品與藥品管理局不會(huì)發(fā)信函。4藥品主控文件的類型*II類：原料藥、制劑、中間體以及制造它們所用的材料III類：包裝材料IV類：輔料、著色劑、香料、香精、或用來制備它們的材料V類：其它被美國食品與藥品管理局所接受的參考信息比如無菌制造設(shè)施、生物技術(shù)委托制造設(shè)施、臨床、毒理學(xué)*針對(duì)制造設(shè)施的I類藥品主控文件在2000年1月被取消5截止到2010年1月11日的有效和無效藥品主控文件（總數(shù)：23,453）9,789有效42%無效58%13,664藥品主控文件的數(shù)量截止到2010年1月11日，在藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）共有23,453份藥品主控文件。有效和無效*藥品主控文件的比例在過去三年中一直保持穩(wěn)定。*無效藥品主控文件表示被所有者收回或者因?yàn)楦缕谝堰^而被美國食品與藥品管理局終結(jié)的文件。6美國食品與藥品管理局的藥品主控文件參考信息法規(guī)：美國聯(lián)邦法規(guī)總覽21CFR，314.420節(jié)指南列表和提交信息

藥品主控文件列表：每季度更新一次關(guān)于藥品主控文件提交的其它信息政策和程序手冊(cè)（MaPP）

藥品主控文件技術(shù)評(píng)審的表格針對(duì)原料藥/中間體的藥品主控文件的化學(xué)評(píng)審將相關(guān)的問題或評(píng)論通過電子郵件發(fā)送到：

8電子歸檔和CTD-Q紙質(zhì)藥品主控文件繼續(xù)被接受CTD-Q格式不一定非要采用，不過可以接受。電子格式的藥品主控文件也接受，但不是必須的電子格式的藥品主控文件需要采用CTD-Q格式。最初以紙質(zhì)形式提交的藥品主控文件可以通過電子格式重新提交。在這種情況下必須提交整個(gè)藥品主控文件。在提交了電子格式的藥品主控文件后，不能再提交紙質(zhì)文件（包括授權(quán)書（LOA））。所有提交的e-CTD文件都需要包含模塊1，因?yàn)樗R(shí)別藥品主控文件所需的管理信息。9管理信息藥品主控文件所有者以及聯(lián)系人和/或代理的名稱和地址制造和測(cè)驗(yàn)場(chǎng)所的名稱和地址授權(quán)書（LOA）授權(quán)書允許美國食品與藥品管理局（只允許美國食品與藥品管理局）“提取”（閱讀）藥品主控文件。文件所有者必須向藥品主控文件提交一份授權(quán)書，并將其副本發(fā)送給申請(qǐng)者。申請(qǐng)者需要在其申請(qǐng)中附帶授權(quán)書的副本。只有這樣才能啟動(dòng)藥品主控文件的評(píng)審過程。只有在申請(qǐng)中或者另外一份藥品主控文件中引用到主控文件的情況下，才能對(duì)其進(jìn)行評(píng)審。被授權(quán)方的列表承諾聲明10II類藥品主控文件格式（如果采用ICHCTD-Q）模塊1：

適用于藥品主控文件的管理信息。藥品主控文件沒有一定的表格。詳細(xì)的目錄管理信息模塊2：

質(zhì)量綜述（QOS）模塊3：

3.2.S原料藥的整體數(shù)據(jù)3.2.R區(qū)域性的信息執(zhí)行過的批記錄內(nèi)容/數(shù)據(jù)與對(duì)申請(qǐng)中的原料藥所推薦的內(nèi)容一致應(yīng)該參考所有相關(guān)的指南符合《現(xiàn)行良好生產(chǎn)實(shí)踐》（CGMP）的要求以及相關(guān)設(shè)施的檢驗(yàn)12III類藥品主控文件關(guān)于包裝材料的信息可以直接提交給申請(qǐng)者，讓申請(qǐng)者包含在其NDA中。藥品主控文件不是必須的。一般來說，III類主控文件應(yīng)該包含足夠的CMC信息，以確定制造相關(guān)項(xiàng)目所用的成分是否安全，比如用于包裝固體口服藥品的HDPE應(yīng)滿足食品接觸法規(guī)的要求。可以在III類藥品主控文件中包含抽取物的數(shù)據(jù)。不過，客戶應(yīng)該對(duì)藥品中包裝成分的兼容性和安全性負(fù)責(zé)。13IV類藥品主控文件法定輔料藥品主控文件不是必須的，因?yàn)樗ǔ２粫?huì)被評(píng)審。例外情況：新的給藥途徑，或者增加使用劑量從而可能影響到安全和藥效。新式輔料從未在經(jīng)核準(zhǔn)的藥品中使用過的輔料。CMC信息與新藥物一樣。在V類藥品主控文件中提交安全數(shù)據(jù)。14在藥品主控文件評(píng)審過程中美國食品與藥品管理局和藥品主控文件所有者之間的互動(dòng)信息溝通安全的電子郵件：在傳輸機(jī)密信息的時(shí)候有用電話，傳真美國食品與藥品管理局向文件所有者發(fā)出的正式信函確認(rèn)信缺陷信過期通知信（如果已經(jīng)過了更新期）藥品主控文件所有者的會(huì)議請(qǐng)求：不像IND/NDA/AND申請(qǐng)者那樣常見或頻繁比較罕見的例子包括：II類藥品主控文件：初始材料的認(rèn)定。通常客戶（申請(qǐng)者）有參與。III類藥品主控文件：包裝部件的原材料意外出缺IV類藥品主控文件：某些輔料從來自動(dòng)物的原材料轉(zhuǎn)變?yōu)閬碜允卟说脑牧稀?6其它修訂自發(fā)技術(shù)修訂在如下活動(dòng)之前不會(huì)評(píng)審申請(qǐng)者對(duì)其待批的申請(qǐng)進(jìn)行修訂申請(qǐng)者對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的申請(qǐng)進(jìn)行修訂或提交年度報(bào)告。管理修訂文件所有者的名稱和/或地址發(fā)生變化聯(lián)系人或負(fù)責(zé)官員發(fā)生變化代理的任命或終結(jié)授權(quán)的終結(jié)結(jié)束的請(qǐng)求17年度更新相關(guān)法規(guī)對(duì)此沒有要求。藥品主控文件指南中建議：列出被授權(quán)方、他們授權(quán)引用的內(nèi)容、以及授權(quán)書的日期。列出在過去一年中報(bào)告過的變更。請(qǐng)注意不是列出做過的改動(dòng)，而是已經(jīng)報(bào)告過的變更。穩(wěn)定性更新信息應(yīng)該作為修訂來報(bào)告。如果錯(cuò)過了年度更新的日子，美國食品與藥品管理局將不會(huì)發(fā)送提醒信函（這一點(diǎn)與申請(qǐng)不同）。如果沒有變更，文件所有者應(yīng)該發(fā)送相應(yīng)的聲明。18藥品主控文件的益處總體上講,無論是用戶,還是供應(yīng)商都認(rèn)為DMF管理體系很有價(jià)值一方面利于關(guān)鍵技術(shù)信息保密,另一方面可以避免重復(fù)提交資料,提高效率在產(chǎn)品的生命周期管理中允許運(yùn)用單個(gè)的DMF文件API生產(chǎn)工藝的改進(jìn)引入不同類型的制劑20由于DMF本身的缺陷或者DMF持有人未能及時(shí)改正缺陷而延誤了NDA或補(bǔ)充申請(qǐng)的審評(píng)過程在DMF文檔的維護(hù)和更新以滿足現(xiàn)行質(zhì)量要求方面,DMF用戶完全依賴于DMF持有人有些在NDA中引用的第三方的DMFs沒有得到很好的維護(hù)如：雜質(zhì)和穩(wěn)定性,包裝類型等有時(shí)需要在授權(quán)信（LA）中提供質(zhì)量協(xié)議以保證DMF持有人能證明他生產(chǎn)的API符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于DMF中的關(guān)鍵質(zhì)控信息－尤其是對(duì)于充分使用QbD理念必須的信息－還缺乏透明我們首先應(yīng)當(dāng)理解輸入?yún)?shù)的可調(diào)性，但是如果沒有DMF持有人提供的詳細(xì)信息這是很難做到的面臨的挑戰(zhàn)21總結(jié)藥品主控文件系統(tǒng)已經(jīng)為行業(yè)以及美國食品與藥品管理局帶來益處；不過它也面臨著一些挑戰(zhàn)。如果文件所有者和申請(qǐng)者能夠達(dá)到如下要求，就可以最大限度地減小問題的影響：清楚各自的責(zé)任。遵守法規(guī)要求。遵守相關(guān)指南給出的建議。彼此間進(jìn)行溝通。22歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)提供的信息應(yīng)當(dāng)可以使藥品評(píng)價(jià)者確信,活性原料藥的質(zhì)量可以被藥品申請(qǐng)人提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)充分控制ASMF也常稱為歐洲藥物主控文件(EDMF)描述活性原料藥(API,DS,AS)的CMC詳細(xì)信息由ASMF持有人向藥政管理當(dāng)局或EMEA提交，該ASMF的提交應(yīng)當(dāng)與臨床研究或上市許可藥品的申請(qǐng)相關(guān)聯(lián)針對(duì)每個(gè)相關(guān)的藥品申請(qǐng)，均需提ASMF歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)24ASMF包括申請(qǐng)者部分和保密部分即公開部分和保密部分ASMF保密部分內(nèi)容是僅限于ASMF持有人和藥政管理當(dāng)局之間的保密信息ASMF的評(píng)價(jià)藥品制劑申請(qǐng)?jiān)u價(jià)相關(guān)聯(lián)如：IMPD和MAAASMF評(píng)價(jià)API作為該藥品制劑原料藥的適用性歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)25歐洲活性物質(zhì)主控文件(ASMF)28歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性證書(CEP)CEP:歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性證書

CEP的作用：用來表明某個(gè)活性原料藥或輔料是否符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的具體規(guī)定CEP申請(qǐng)要對(duì)CMC資料進(jìn)行描述，必要時(shí)還應(yīng)對(duì)雜質(zhì)毒性進(jìn)行描述

CEP申請(qǐng)無需依賴藥品制劑申請(qǐng)－可以單獨(dú)向EDQM提出申請(qǐng)無公開部分和保密部分之區(qū)分獨(dú)立于制劑，可在歐盟集中審評(píng)CEP申請(qǐng)中所有內(nèi)容屬僅限于申請(qǐng)人和EDQM之間的保密信息29評(píng)價(jià)內(nèi)容一：采用歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)是否可以控制該物質(zhì)的質(zhì)量以及當(dāng)存在新雜質(zhì),溶劑或催化劑時(shí)采用其它不同的控制方法評(píng)價(jià)內(nèi)容二:TSE風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)CEP的缺陷只能通知CEP的申請(qǐng)人CEP不與藥品制劑申請(qǐng)掛鉤,可以單獨(dú)申請(qǐng)和獲得批準(zhǔn)CEP的持有人有義務(wù)向藥品上市許可持有人和EDQM通報(bào)CEP申請(qǐng)內(nèi)容變更情況歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性證書(CEP)30對(duì)比分析–主要針對(duì)活性原料藥美國DMF,歐洲ASFM和CEP均可在保密的情況下向藥品管理機(jī)構(gòu)提交相關(guān)信息以供API（主要是仿制藥)的質(zhì)量評(píng)價(jià)保護(hù)發(fā)明人的技術(shù)秘密,維護(hù)其競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)ASMF文件含公開部分,可以向制劑申請(qǐng)人提供對(duì)美國DMF和歐洲ASMF的評(píng)價(jià)主要從作為原料藥對(duì)制劑的適用性角度來進(jìn)行CEP則可以獨(dú)立于任何制劑申請(qǐng),單獨(dú)申報(bào)和獲得批準(zhǔn)31美國DMF可以隨時(shí)提交,無需交費(fèi);但是只有某個(gè)產(chǎn)品申請(qǐng)中參考了該DMF的相關(guān)內(nèi)容時(shí),審評(píng)程序才會(huì)被啟動(dòng)歐洲ASMF則必須交費(fèi),并與產(chǎn)品申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)CEP申請(qǐng)需交費(fèi),其審評(píng)與批準(zhǔn)不與藥品申請(qǐng)相關(guān)聯(lián)目前CEP的審批時(shí)限約為21個(gè)月對(duì)比分析–主要針對(duì)活性原料藥32其它國家的藥品主控文件系統(tǒng)

由于藥品主控文件系統(tǒng)具有保護(hù)生產(chǎn)廠商的商業(yè)機(jī)密和避免重復(fù)提交的優(yōu)點(diǎn)，世界上其它國家也采用了藥品主控文件系統(tǒng)。這些國家包括，瑞士，澳大利亞，新西蘭，加拿大，和亞洲的日本和韓國。33演講綱要美國藥品主控文件(DMF)美國DMF,歐洲ASMF和CEP的比較RDPAC對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議

34背景信息

中國國家食品藥品監(jiān)督管理局正在起草有關(guān)藥品主控文件系統(tǒng)的指導(dǎo)原則以及研究進(jìn)行如何將藥品主控文件系統(tǒng)與現(xiàn)行監(jiān)管體系相結(jié)合。PharmAsiaNews,June23,2009

RDPAC藥品研制與開發(fā)行業(yè)委員會(huì)于2009成立了DMF工作小組35對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議范圍原料藥原料藥中間體新型輔料(新輔料或輔料的新給藥途徑)新直接接觸藥品的包材及直接接觸藥品的包裝密閉系統(tǒng)36對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議可選/強(qiáng)制可選對(duì)那些已經(jīng)由SFDA批準(zhǔn)并注冊(cè)的產(chǎn)品，不應(yīng)要求其轉(zhuǎn)換為DMF批準(zhǔn)狀態(tài)不作批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的結(jié)論在DMF滿足審評(píng)要求后，在CDE網(wǎng)站上僅公布其受理信息如DMF號(hào)，DMF持有人/生產(chǎn)廠以及遞交產(chǎn)品的名稱（原料和中間體的化學(xué)名稱等）而DMF公開部分信息不應(yīng)向公眾披露37對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議多個(gè)產(chǎn)地/工藝應(yīng)允許一個(gè)DMF申請(qǐng)包含多個(gè)產(chǎn)地和/或替代生產(chǎn)工藝這有助于減少企業(yè)的注冊(cè)負(fù)擔(dān)并有助于節(jié)約SFDA審評(píng)資源多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)如風(fēng)險(xiǎn)可控，應(yīng)允許一個(gè)DMF申請(qǐng)包含不止一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)以適應(yīng)于不同用途如有API粒度控制的標(biāo)準(zhǔn)和無API粒度控制的標(biāo)準(zhǔn)這種基于風(fēng)險(xiǎn)的管理也有助于減少企業(yè)的注冊(cè)負(fù)擔(dān)并有助于節(jié)約SFDA審評(píng)資源38對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議單次DMF遞交是合適的若被授權(quán)可被多次新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))申請(qǐng)參考在單個(gè)項(xiàng)目中參考多個(gè)DMFs應(yīng)允許一個(gè)新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))為單個(gè)項(xiàng)目（如API）參考多個(gè)DMF39對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議DMF應(yīng)包括公開和非公開部分兩部分都應(yīng)由DMF持有人遞交給SFDA(或指定機(jī)構(gòu)如CDE)DMF持有人應(yīng)提供公開部分給新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))申請(qǐng)人新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))申請(qǐng)人不必重新遞交公開部分機(jī)密性對(duì)整個(gè)DMF,限于DMF持有人和CDE之間對(duì)DMF公開部分，限于DMF持有人和新藥、仿制藥及進(jìn)口藥品（包括國際多中心臨床申請(qǐng))申請(qǐng)人之間40對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議遞交要求對(duì)遞交DMF不應(yīng)有限定。DMF包括新化合物（NCE）的遞交應(yīng)獨(dú)立于藥品制劑申請(qǐng)(新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))）遞交狀態(tài)為保護(hù)DMF中包含的專屬信息，在DMF被SFDA（或指定機(jī)構(gòu)如CDE）接受后在其網(wǎng)站上僅公布其受理信息，如DMF號(hào)，DMF持有人/生產(chǎn)廠以及遞交產(chǎn)品的名稱（原料和中間體的化學(xué)名稱等）公開部分的信息僅在DMF持有人，DMF使用人及SFDA（或指定機(jī)構(gòu)如CDE）間分享，不得公開披露。41對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議審評(píng)要求包含參考DMF授權(quán)信的在中國遞交新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))已經(jīng)被審評(píng)過的DMF在新的交叉參考中無需再次審評(píng)，除非在引用它的新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))中有科學(xué)性的證明有再審的必要審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)與中國的NDA申請(qǐng)同樣的基于科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)（如ICH指導(dǎo)原則）

42對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議變更/補(bǔ)充/修訂DMF持有人修訂DMF并告知每個(gè)受影響的新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)及進(jìn)口藥品申請(qǐng)（包括國際多中心臨床申請(qǐng))申請(qǐng)人,然后相關(guān)申請(qǐng)人遞交變更申請(qǐng)來交叉參考DMF修訂維護(hù)責(zé)任

DMF持有人應(yīng)提供年度報(bào)告給CDE，告知DMF的變化及授權(quán)使用情況。若連續(xù)兩年沒提供年度報(bào)告，CDE可終止該DMF文檔43對(duì)中國藥品主控文件系統(tǒng)的建議缺陷的溝通缺陷的具體內(nèi)容限于CDE與DMF持有人之間。CDE僅需將