肝腎綜合征診治進展

關(guān)于肝腎綜合征診治進展第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、概述1.概念

肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）是肝硬化或其他嚴(yán)重肝病時發(fā)生的一種預(yù)后極差的嚴(yán)重并發(fā)癥，以腎功能衰竭、血流動力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活，引起腎動脈顯著收縮而致腎小球濾過率降低為特征，臨床上表現(xiàn)為少尿或無尿、血尿素氮及肌酐升高等，但腎臟無器質(zhì)性病變。第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、概述二、HRS發(fā)病機制三、分型四、診斷標(biāo)準(zhǔn)五、HRS預(yù)防六、HRS治療第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.流行病學(xué)

在肝功能衰竭患者中，HRS發(fā)生率為60％-80％，一旦發(fā)生HRS，治療相當(dāng)困難，預(yù)后差，3個月病死率高達80％-100％。迄今為止，HRS的金標(biāo)準(zhǔn)治療為肝移植。

約50%肝硬化患者10年后將發(fā)展為肝硬化腹水，肝硬化腹水患者1年發(fā)展為肝腎綜合征的機率為18%，5年發(fā)病率為39%。循環(huán)功能失代償、腎功能異常、以及腎血管阻力指數(shù)（RI）的升高可以較肝功能分級更好的預(yù)測肝腎綜合征的發(fā)生。

一、概述第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.亞臨床HRS

肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前（即臨床診斷為HRS之前），就已經(jīng)存在腎小球濾過率和腎血流量的下降，稱為亞臨床HRS，常規(guī)的腎功能檢查不能識別。亞臨床HRS在內(nèi)毒素血癥、利尿過度、消化道出血等誘因下，很快發(fā)展成HRS。HRS的腎損害是功能性的，早期識別和恰當(dāng)治療，可能逆轉(zhuǎn)所引起的腎功能衰竭。

一、概述第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日二、HRS發(fā)病機制

HRS的發(fā)病機制至今仍未完全闡明1.20世紀(jì)50年代Papper等提出“低充盈理論”:肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致液體進入腹部內(nèi)臟血管和腹腔，使有效循環(huán)血容量減少，刺激神經(jīng)內(nèi)分泌而引起腎臟鈉水潴留。

2.隨后Liebermann等提出“過度充盈假說”：認為肝硬化觸發(fā)腎小管鈉水潴留，導(dǎo)致血容量增多和適應(yīng)性循環(huán)系統(tǒng)改變(高心輸出量和低血管阻力)。

這兩個學(xué)說難以解釋肝硬化患者動脈壓不高、存在顯著的高交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性。

第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.Schrier等1988年提出的外周動脈血管擴張學(xué)說，目前被大多數(shù)人接受。

該學(xué)說認為，肝功能障礙導(dǎo)致多種擴血管物質(zhì)如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利鈉肽、內(nèi)毒素和降鈣素基因相關(guān)肽等不能被肝臟滅活，或門靜脈高壓時經(jīng)門體分流進入體循環(huán)，引起腎外全身動脈（尤其是內(nèi)臟動脈）擴張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足、外周動脈壓下降，通過壓力感受器和容量感受器激活RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎血管收縮，腎灌注減少，腎小球濾過率下降。

二、HRS發(fā)病機制

第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.“二次打擊”學(xué)說

最近，又有學(xué)者在外周動脈擴張學(xué)說的基礎(chǔ)上提出介導(dǎo)HRS發(fā)病的“二次打擊”學(xué)說，進一步闡述HRS發(fā)病機制：肝功能障礙、肝竇性門脈高壓所導(dǎo)致的內(nèi)臟血管擴張是HRS的基礎(chǔ)，為“第一次打擊”：各種導(dǎo)致有效動脈血容量降低或腎血管收縮的因素（如內(nèi)毒素血癥、利尿過度、消化道出血、細菌感染、腎毒性藥物等）可促進HRS發(fā)生，為“第二次打擊”。二、HRS發(fā)病機制

第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制

1985年Benoit等采用大鼠門靜脈結(jié)扎模型探討PHT發(fā)生機制，提出了“后向血流學(xué)說”和“前向血流學(xué)說”。“后向血流學(xué)說”認為肝硬化門靜脈高壓的始動因素是肝內(nèi)阻力增加，導(dǎo)致經(jīng)門靜脈回流入肝的血液受阻，出現(xiàn)門靜脈壓力增高?！扒跋蜓鲗W(xué)說”認為肝硬化門靜脈高壓形成之后體循環(huán)及內(nèi)臟循環(huán)擴血管物質(zhì)的含量增加，導(dǎo)致高動力循環(huán)，表現(xiàn)為心輸出量增加、外周血管擴張，使回流入門靜脈的血流量增多，這是維持和加重門靜脈高壓的主要機制。第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制1.肝內(nèi)阻力增加

肝硬化肝內(nèi)阻力增加起因于肝臟結(jié)構(gòu)及肝內(nèi)血管的改變。前者包括肝纖維化和結(jié)節(jié)性再生，對阻力增加的貢獻作用占2/3，一般說來不容易糾正；后者主要歸因于肝竇內(nèi)皮功能障礙、肝竇再塑及血管生成，對阻力增加的貢獻作用占1/3，一般說來是可逆的，是目前PHT治療的重要靶點。第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生的機制

2.門靜脈血流量增多

肝硬化患者體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)中NO、一氧化碳、前列環(huán)素、胰高血糖素、血管活性腸肽等擴血管物質(zhì)水平升高以及血管對內(nèi)源性縮血管物質(zhì)反應(yīng)性下降，引起外周血管擴張，血管阻力降低，有效循環(huán)血量下降，反射性地刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，繼而引起鈉水潴留及血容量增多，心輸出量增加，即出現(xiàn)高動力循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致門靜脈血流量增多，加重門靜脈高壓。在這個過程中NO起著主要作用，而NO水平升高與NO合酶的表達及活性增加密切相關(guān)。

第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日三、HRS分型

臨床上，根據(jù)HRS的病情進展、嚴(yán)重程度及預(yù)后等，將其分為兩型。1.I型HRS：以快速進展的腎功能減退為特征，在兩周內(nèi)血清肌酐水平升高至最初的兩倍（高于221μmol/L）或24h肌酐清除率下降50%（低于20ml/min）。I型HRS病情進展速度快，預(yù)后差，發(fā)病后平均存活期少于2周（80%2周內(nèi)死亡）。

第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日三、HRS分型2.II型HRS：呈現(xiàn)中等程度的腎功能損傷，血肌酐133-221μmol/L，或肌酐清除率小于40%，進展較緩慢，較長時間內(nèi)可保持穩(wěn)定，常伴有利尿劑抵抗性腹水。多為自發(fā)性起病，近年來發(fā)現(xiàn)28%的自發(fā)性腹膜炎可發(fā)展為HRS。其它因素也可誘發(fā)。盡管肝腎綜合征II型患者平均存活時間長于I型患者，約為4-6個月，但較無氮質(zhì)血癥的肝硬化腹水者生存期短。當(dāng)II型肝腎綜合征患者存在感染或其他因素時，更易發(fā)展為I型肝腎綜合征。

第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日四、診斷標(biāo)準(zhǔn)①肝硬化合并腹水；②血肌酐＞133μmol/L；③至少停用利尿劑2天并且白蛋白擴容治療后，血肌酐無改善。白蛋白推薦治療劑量1g/kg·d－1，每日最大量為100g；④無休克的臨床表現(xiàn)；⑤目前或近期未使用腎毒性藥物；⑥無器質(zhì)性腎臟疾病:尿蛋白<500mg/d，無鏡下血尿（紅細胞<50個/HP）和/或腎臟超聲檢查無異常表現(xiàn)。第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日五、HRS預(yù)防

目前對HRS仍缺乏確切有效的治療方法，一旦出現(xiàn)HRS，預(yù)后很差，故強調(diào)預(yù)防。對第二次打擊的預(yù)防包括：①在利尿治療腹水時螺內(nèi)酯不能超過400mg/d，速尿不超過160mg/d，如大劑量利尿劑治療無效時，不應(yīng)當(dāng)繼續(xù)增加利尿劑量。②目前研究認為，對肝硬化腹水患者在用利尿劑同時不應(yīng)嚴(yán)格限鈉，以防血鈉過低誘發(fā)HRS的發(fā)生。

第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日五、HRS預(yù)防③對放腹水者，每升腹水補給白蛋白6-8g。④對急性胃腸道出血的患者要及時補足血容量，同時對伴腹水的肝硬化患者急性食管靜脈出血時給于抗生素預(yù)防感染，如諾氟沙星400mg，每12小時1次，至少7天，能明顯減少SBP的發(fā)生率。

第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

1．縮血管藥物

1）特利加壓素

目前認為特利加壓素是藥物治療I型HRS的首選，但對II型HRS的療效仍不清楚，需要更多的研究以評價其對II型HRS的作用。特利加壓素是血管加壓素（V）-1受體激動劑，對內(nèi)臟血管V1受體的選擇性高，半衰期長。第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

Fabrizi等（2009年，IntJArtifOrgans）meta分析（243例患者）顯示，與安慰劑對比，特利加壓素可以有效逆轉(zhuǎn)I型HRS病情，治療作用穩(wěn)定安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)用劑量為0.5-1mg/q4-6h，療程5-15d。但對患者生存無明顯影響，需要大規(guī)模臨床試驗驗證。第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

Zhang等（2009年，中華醫(yī)學(xué)雜志）meta分析（305例患者）顯示，特利加壓素對I型HRS逆轉(zhuǎn)率優(yōu)于安慰劑，死亡率也略低于安慰劑（P=0.044），而不良反應(yīng)（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與安慰劑類似。

第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

Sagi等（2010年，JGastroenterolHepatol）meta分析（223例患者）顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白對I型HRS逆轉(zhuǎn)率優(yōu)于白蛋白或安慰劑，而不良反應(yīng)發(fā)生率低，且有改善患者生存的趨勢（P=0.05）。

第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

唐東等（2010年，胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志）做了meta分析（296例患者）顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白組治療I型HRS，緩解率顯著高于單獨應(yīng)用白蛋白組，且聯(lián)合治療組總死亡率較單獨用藥組顯著降低；但聯(lián)合用藥組心律失常、痙攣性腹痛或腸缺血、胸痛、支氣管痙攣和外周局部缺血等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于單獨應(yīng)用白蛋白治療組。第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

Gluud等（2010年，Hepatology）meta分析顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可改善I型HRS的短期（15天）生存率，對30、90、180天生存率無影響。第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療2）去甲腎上腺素

去甲腎上腺素也是治療I型HRS有效的藥物，且價格便宜。Zhang等（2009年，中華醫(yī)學(xué)雜志）meta分析（305例患者）顯示，去甲腎上腺素對I型HRS的逆轉(zhuǎn)率與死亡率影響及不良反應(yīng)（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與特利加壓素相似。

第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療

Alessandria等報道（2007，JHepatol，隨機非盲法試驗）,去甲腎上腺素與特利加壓素一樣（兩種藥都聯(lián)用白蛋白），對I型HRS安全有效。Sharma等（2008，AmJGastroenterol，隨機開放試驗）也顯示，去甲腎上腺素對I型HRS具有與特利加壓素一樣的療效與安全性。

第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療3）奧曲肽聯(lián)合米多君

上述兩藥分別單用對HRS無明顯療效。Esrailian等研究（2007，DigDisSci）顯示，奧曲肽聯(lián)合米多君治療可使I型HRS病死率下降，30d成活率明顯改善，有40%患者腎功能得到較長時間改善。Skagen等（2009，JClinGastroenterol）報道，奧曲肽、米多君及白蛋白三者聯(lián)用對I型和II型HRS患者短期成活率和腎功能有明顯改善作用。但上述研究均非隨機對照試驗，因此，療效有待進一步的研究證實。第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療4）鳥氨酸加壓素聯(lián)合白蛋白

該方案對I型HRS患者有一定療效，但缺血性并發(fā)癥（如腸缺血和心肌梗塞）限制了其臨床應(yīng)用。第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療2．?dāng)U血管藥物

HRS發(fā)生的機制涉及腎血管收縮造成腎臟低灌注，因此，推測應(yīng)用血管擴張劑有可能使腎灌注得到改善。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺（3-5μg/kg/min）、內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、米索前列醇等擴血管藥物對HRS無確切療效，臨床不推薦使用。

第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療血管活性藥物總結(jié)

目前應(yīng)用血管活性藥物治療II型HRS的研究報告較少，且多數(shù)研究療效不確切，因此，有待開發(fā)新的藥物或應(yīng)用其它藥物進行臨床試驗。另外，現(xiàn)行有效的治療HRS藥物一旦撤出，癥狀復(fù)發(fā)是一個普遍存在的現(xiàn)象，長期療效尚不明確。因此，目前藥物治療僅可以為肝移植提供過渡或者橋梁作用。第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療3．腎臟替代治療

常規(guī)的腎臟替代治療，如血液透析和血液濾過等不能改善HRS患者預(yù)后，但可以控制HRS的某些并發(fā)癥，如容量超負荷、酸中毒、高鉀血癥和尿毒癥等，提供患者等待肝移植的時機。

第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日六、HRS治療4．人工肝支持治療

人工肝支持系統(tǒng)包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbentrecyclingsystem，MARS)、血漿成份分離吸附分析系統(tǒng)、單次通過白蛋白透析及單次通過白蛋白延伸分析等。