安維汀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分子靶向治療的療效和安全性

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分子靶向治療的療效及安全性JXS，男，52歲，PS=0分，吸煙史40包年。無(wú)腫瘤家族史主訴：發(fā)現(xiàn)右上肺癌兩年余，經(jīng)”泰索帝+順鉑”一線化療+全顱放療后PD,2013年10月起感頭暈不適，無(wú)嘔吐MRI提示多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移伴水腫,下肢活動(dòng)障礙診斷：右上肺腺癌伴縱隔淋巴結(jié)、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移2013-11開始貝伐珠單抗500mgd1q3w+替莫唑胺200mgd1-d4q4w+培美曲塞800mgd1q3w病史簡(jiǎn)介2013.11.0916mm12.7mm用藥前2014.01.042次化療后4次化療后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治療后CT評(píng)估貝伐珠單抗共給予6次治療療效評(píng)估：PR目前癥狀：頭暈、頭疼消失，無(wú)惡心、嘔吐癥狀，四肢活動(dòng)正常療效評(píng)估主要內(nèi)容NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就診時(shí)出現(xiàn)；25-40%的患者治療過(guò)程中出現(xiàn)；NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低：腺癌大細(xì)胞未分化癌鱗癌

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法概述手術(shù)SRSWBRT化療EGFR-TKI抗血管生成藥物1.LeibelSA.CNSTumors.In,Leibel&PhillpsEds,TextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.2.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.3.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.抗血管生成治療?貝伐珠單抗針對(duì)EGFR+的患者，使用EGFR-TKI治療方式？？RTOG9508數(shù)據(jù)發(fā)表后，2008年Sperduto等綜合了RTOG的5項(xiàng)研究，提出了新的預(yù)后評(píng)分量表（GPA）：分值升高→生存狀況改善RTOG—GPA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425主要內(nèi)容NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用1997年的一項(xiàng)I期臨床研究報(bào)道了1例致命性腦出血事件：基于這1例患者的報(bào)告并且在缺乏安全性數(shù)據(jù)的情況下，歐洲藥品管理局(EMEA)在2004年的首次藥品說(shuō)明書(MAA)中將腦轉(zhuǎn)移列入貝伐珠單抗的禁忌癥范疇貝伐珠單抗早期腦轉(zhuǎn)移禁忌的由來(lái)肝細(xì)胞肝癌(HCC)肺轉(zhuǎn)移患者，29歲在診斷時(shí)未發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，該患者既往接受過(guò)外科切除手術(shù)和化療患者先以3mg/kg的劑量開始使用貝伐珠單抗，在第一周期的第14天時(shí)出現(xiàn)了由于顱內(nèi)出血(ICH)導(dǎo)致的癲癇大發(fā)作減壓手術(shù)顯示患者為出血性HCC轉(zhuǎn)移。疑點(diǎn)：該患者非肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)法判斷出血由貝伐珠單抗引起貝伐珠單抗與腦/CNS轉(zhuǎn)移：臨床研究歷史貝伐珠單抗用于腦轉(zhuǎn)移患者：薈萃分析BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究8,443例貝伐珠單抗治療組對(duì)照組CNS轉(zhuǎn)移是入組時(shí)排除標(biāo)準(zhǔn)組織專家核查病例資料,發(fā)現(xiàn)基線隱匿性的或治療過(guò)程中發(fā)生的CNS轉(zhuǎn)移分析CNS轉(zhuǎn)移患者的腦出血情況2項(xiàng)貝伐珠單抗治療的單組安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2項(xiàng)入組經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性臨床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC貝伐珠單抗未增加腦轉(zhuǎn)移患者,CNS出血率低BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.CNS轉(zhuǎn)移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報(bào)道數(shù)據(jù)約為5~29%經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移灶的出血率相近貝伐珠單抗組腦出血的風(fēng)險(xiǎn)未見不成比例的明顯增加腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù))腦轉(zhuǎn)移患者可接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療EMA=歐洲藥監(jiān)局BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.2009年3月25日:歐盟取消了說(shuō)明書限制,允許未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗2011～2013年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南在討論部分提出:貝伐單抗可以用于CNS轉(zhuǎn)移灶已在治療的患者總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉(zhuǎn)移543例患者中,只有7例(1.3%)發(fā)生腦出血;無(wú)5級(jí)事件主要內(nèi)容NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用貝伐珠單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移安全性研究大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的2級(jí)以上腦出血發(fā)生率次要終點(diǎn)指標(biāo)：所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS非鱗NSCLC,腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治n=115,PS0-1允許同時(shí)非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二線治療＋Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術(shù)3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333PASSPORT研究PASSPORT：患者基線情況80.0%的患者接受了WBRT多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝對(duì)癥治療73.1%的患者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。PASSPORT研究結(jié)論Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.76例患者接受了一線治療，39例患著接受了二線治療中位隨訪時(shí)間6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個(gè)周期無(wú)≥2級(jí)腦出血發(fā)生26例患者因副反應(yīng)中止治療(24.5%)，37例患者因PD中止治療(34.9%)對(duì)于經(jīng)過(guò)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者厄洛替尼安全性良好，腦出血發(fā)生率低主要內(nèi)容NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用主要終點(diǎn)：6個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR、OS主要排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗癌、ECOGPS>1、咯血史、既往接受過(guò)針對(duì)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的治療、既往接受過(guò)抗血管生成治療、適合手術(shù)或放射手術(shù)治療BRAIN：研究設(shè)計(jì)Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鱗癌NSCLC患者未經(jīng)治療的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移(n=91)一線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+紫杉醇+

卡鉑6周期二線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治療直至進(jìn)展貝伐珠單抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：基線人口學(xué)與疾病特征BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.l2008年Sperduto等提出的新預(yù)后評(píng)分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值為0+1+0+0.5=1.5：分值升高→生存狀況改善GPA推算可能的中位生存時(shí)間為5.5月SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2008,70,510–514

SperdutoPW,etal.JCO2012;30:419-425BRAIN：總體療效遠(yuǎn)優(yōu)于GPA預(yù)期Besse,etal.ASCO2013.BRAIN：不良事件很低BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BRAIN：研究結(jié)論一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇以及二線貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治初治無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS的標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)腫瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移與顱外轉(zhuǎn)移部位患者的緩解率相似與歷史數(shù)據(jù)相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率低本研究的總體安全性與以往研究結(jié)果一致,提示含貝伐珠單抗方案治療CNS轉(zhuǎn)移患者的安全性可接受BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.對(duì)于未經(jīng)治療的NSCLC無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療療效良好，安全性可接受主要內(nèi)容NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉(zhuǎn)移的研究貝伐珠單抗腦轉(zhuǎn)移使用的歷史背景經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關(guān)疾病的應(yīng)用腦膠質(zhì)瘤2009年基于II期研究AVF3708g，F(xiàn)DA經(jīng)由加速審批通道（AcceleratedApproval）批準(zhǔn)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM的適應(yīng)癥KreislTN,etal.JClinOncol2009;27(5):740-745.Chinot2012SNOAbst

OT-03n=463n=458減瘤手術(shù)或活檢隨機(jī)n=921開始治療術(shù)后4–7周RT+TMZ

安慰劑TMZ

安慰劑RT+TMZ

BEV

10mg/kgq2wTMZ

BEV

10mg/kgq2wBEV

15mg/kgq3w安慰劑同步期6周治療間歇4周維持期6周期單藥期直到PD貝伐珠單抗用于腦膠質(zhì)瘤的III期試驗(yàn)AVA