醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-第5章補(bǔ)體系統(tǒng)

2023/2/51

第5章

補(bǔ)體系統(tǒng)2023/2/52第一節(jié)概述

19世紀(jì)末，在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久，Bordet即證明，新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故被稱為補(bǔ)體（complement,C）定義：補(bǔ)體是存在于人和脊椎動(dòng)物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)的總稱，又稱為補(bǔ)體系統(tǒng)2023/2/53補(bǔ)體系統(tǒng)的基本特征含量相對(duì)穩(wěn)定性激活的連鎖反應(yīng)性效應(yīng)的放大性作用的兩面性反應(yīng)的局限性性質(zhì)的不穩(wěn)定性2023/2/54一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成1、補(bǔ)體的固有成分：指存在與體液中、參與補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分

2、以可溶性或膜結(jié)合形式存在的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白

3、介導(dǎo)補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白生物學(xué)效應(yīng)的受體2023/2/55二、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名

參與補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典激活途徑的固有成分，按其被發(fā)現(xiàn)的先后分別命名為C1（q、r、s）、C2…C9;補(bǔ)體活化后的裂解片段，以該成分的符號(hào)后附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b等具有酶活性的成分或復(fù)合物，在其符號(hào)上劃一橫線表示，如C3bBb；滅活的補(bǔ)體片段，在其符號(hào)前加英文字母I表示，如iC3b

補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分以英文大寫字母表示，如B因子、D因子等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等2023/2/562023/2/57

依據(jù)補(bǔ)體激活過程的起始順序不同，可分為三條途徑：1、由抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑

經(jīng)典激活途徑（classicalpathway）;2、由病原微生物等提供接觸面，而從C3開始激活

旁路途徑（alternativepathway）.3、凝集素途徑（lectinepathway）也稱MBL途徑

第二節(jié)補(bǔ)體激活途徑2023/2/58一、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑從C1開始。

C1是由C1q、C1r和C1s分子組成的多聚體復(fù)合物。C1q為六聚體，呈球形，每一亞單位的頭部是C1q與Ig結(jié)合的部位。C1r和C1s與C1q相連。2023/2/59（一）激活物與激活條件

免疫復(fù)合物（IC）是經(jīng)典激活途徑的主要激活物其觸發(fā)C1活化的條件為：C1僅與IgM的CH3區(qū)或某些IgG亞類的（IgG1、IgG2、IgG3）的CH2區(qū)結(jié)合才能活化

游離或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體，只有抗原抗體復(fù)合物（Fc段發(fā)生構(gòu)象改變）才能觸發(fā)補(bǔ)體激活2023/2/510②每一個(gè)C1分子必須同時(shí)與兩個(gè)以上Ig分子的FC段結(jié)合才能活化IgM激活補(bǔ)體的能力強(qiáng)于IgG2023/2/511（二）固有成分及激活順序1.識(shí)別階段

Ag+AbAg-Ab，Ab的Fc段補(bǔ)體結(jié)合部位暴露C1+AbC1激活C1qrs2.活化階段

活化的C1s依次酶解C4、C2C3轉(zhuǎn)化酶

C5轉(zhuǎn)化酶

SSSS與C3b膜受體結(jié)合部位C端C3轉(zhuǎn)化酶作用部位I因子作用部位N端2023/2/512

抗原抗體復(fù)合物C1qrsC1qrsC4C4b

C4b2b（經(jīng)典途徑

C3轉(zhuǎn)化酶）

C3

C3aC3b

C4b2b3b（經(jīng)典途徑C5轉(zhuǎn)化酶）C2aC4aC2C2b+2023/2/513補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)全部二條補(bǔ)體活化途徑均可形成C5轉(zhuǎn)化酶，裂解C5，這是級(jí)聯(lián)反應(yīng)最后一個(gè)酶促步驟；此后的過程只涉及完整蛋白成分的結(jié)合與聚合，并形成兩類末端產(chǎn)物（根據(jù)激活發(fā)生的部位不同）脂質(zhì)雙層C5~9（膜攻擊復(fù)合物，MAC）血清SC5b~7、SC5b~8、SC5b~9（與S蛋白形成親水的、無溶細(xì)胞活性的復(fù)合物）2023/2/514MAC的組裝C5aC5轉(zhuǎn)化酶C5b+C6+C7C5b67（插入脂質(zhì)雙層中）+C8C5b678+多聚C9（即MAC）MAC效應(yīng)機(jī)制：MAC在膜上形成小孔使小的可溶性分子、離子、水分子可以自由透過胞膜，胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；此外，還可導(dǎo)致致死劑量的鈣離子被動(dòng)彌散至胞內(nèi)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡2023/2/5152023/2/516二、補(bǔ)體活化的旁路途徑

某些細(xì)菌、革蘭陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞可為補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)提供接觸表面不需通過C1q的活化不依賴于特異性抗體的形成。（在感染早期為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制）2023/2/517經(jīng)典途徑或自發(fā)產(chǎn)生C3bC3bBbC3bBbPB因子D因子備解素PC3

C3bC3a放大機(jī)制C3bnBbBa2023/2/5182023/2/519

1*旁路途徑可以識(shí)別自己與非己

正常情況下，機(jī)體不斷產(chǎn)生低水平的C3b，少數(shù)C3b可以與顆粒表面形成共價(jià)鍵自身細(xì)胞表面表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白，可迅速滅活C3b，級(jí)聯(lián)反應(yīng)終止微生物表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白，則C3b可與B因子形成穩(wěn)定的C3bB，反應(yīng)繼續(xù)

2*旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制

旁路途徑的激活與調(diào)節(jié)的特點(diǎn)：2023/2/520三、補(bǔ)體活化的凝集素途徑

（lectinepathway）病原微生物入侵

巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

TNF-、IL-1、IL-6急性期反應(yīng)(acutephaserespone)肝臟合成急性期蛋白（包括參與補(bǔ)體激活的甘露聚糖結(jié)合凝集素MBL和C反應(yīng)蛋白）MBL（mannan-bindinglectine)

纖維膠凝蛋白（ficolin）

2023/2/5212023/2/522*三條途徑的不同點(diǎn)2023/2/5232023/2/524*三條途徑的相同點(diǎn)都需要C3參與都經(jīng)過共同的末端效應(yīng)2023/2/525第三節(jié)

補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)一、補(bǔ)體的自身調(diào)控補(bǔ)體激活過程中生產(chǎn)的某些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素觸發(fā)補(bǔ)體活化的表面也有一定的要求2023/2/5262023/2/527二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的調(diào)控作用：平衡補(bǔ)體的激活與抑制，從而既防止對(duì)自身的傷害，又有效的殺滅外來病原體。分類（根據(jù)作用特點(diǎn)不同）：防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑；抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對(duì)底物正常作用的調(diào)節(jié)劑；保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作用的抑制劑。2023/2/528（一）經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)

1.C1抑制分子（C1nhibitor,C1INH）

C1INH可與活化的C1r和C1s以共價(jià)鍵結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，使C1r和C1s失去酶解正常底物的能力。其次，C1INH還可有效的將與IC結(jié)合的C1大分子解聚，并可明顯縮短C1的半壽期。

2.抑制經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成

2023/2/529（1）C4結(jié)合蛋白（C4bindingprotein,C4bp)與補(bǔ)體受體1（complementreceptor1，CR1：均可與

C4b結(jié)合并完全抑制C4b與C2結(jié)合，防止經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝，并加速其分解。（2）I因子：可裂解C4b為C4c與C4d；也可降解3b（3）膜輔助蛋白（MCP）：可作為輔助因子促進(jìn)I因子介導(dǎo)的C4b裂解。（4）衰變加速因子（DAF）：可同C2競(jìng)爭(zhēng)與C4b的結(jié)合，從而抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成并促進(jìn)其分解。2023/2/530（二）旁路途徑的調(diào)節(jié)1.抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝：H因子可與B因子或Bb競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C3b，進(jìn)而使C3b被I因子酶解失活；CR1和DAF也有類似作用。2.抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成：I因子可將C3b

水解為無活性的iC3b；H因子、CR1和MCP均可輔助I因子的上述作用。3.促進(jìn)已形成C3轉(zhuǎn)化酶解離：CR1和DAF可促進(jìn)Bb

從已形成的旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶中解離。4.對(duì)旁路途徑的正性調(diào)節(jié)作用：P因子與C3bBb結(jié)合，可延長(zhǎng)旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的半壽期。

2023/2/531（三）膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié)1.同源抑制因子（HRF）或稱為C8（C8bp）可干擾C9與C8結(jié)合2.膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL）即CD59，可阻礙C7、C8與C5b~6復(fù)合物結(jié)合。抑制MAC形成，保護(hù)正常細(xì)胞免遭補(bǔ)體溶細(xì)胞作用的最重要因子。2023/2/532第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)作用一、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用1*機(jī)體抵抗病原微生物、寄生蟲感染的重要防御機(jī)制對(duì)G+溶解作用弱，對(duì)G-溶解作用強(qiáng)?？赡軝C(jī)制：

G+細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且缺乏補(bǔ)體的的底物-脂質(zhì)雙層膜。2*某些病理情況下，可介導(dǎo)自身細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。2023/2/533二、調(diào)理作用：補(bǔ)體/抗體覆蓋與顆粒性抗原表面，可通過與中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面的相應(yīng)補(bǔ)體受體或Fc受體的結(jié)合，促進(jìn)微生物與吞噬細(xì)胞黏附，并被吞噬和殺傷。2023/2/534三、對(duì)循環(huán)免疫復(fù)合物的清除作用

正常機(jī)體血液循環(huán)中可持續(xù)形成少量免疫復(fù)合物（IC）。當(dāng)人體對(duì)抗原發(fā)生免疫反應(yīng)產(chǎn)生足量抗體時(shí)，循環(huán)中可出現(xiàn)大量IC，一定大小的IC能沉積于血管壁，激活補(bǔ)體，引起炎癥反應(yīng)而造成組織損傷，因而必須及時(shí)清除這種IC以避免其有害作用。補(bǔ)體可以通過免疫黏附和調(diào)理作用促進(jìn)IC清除2023/2/535C2a：激肽樣作用增加血管通透性，引起炎癥性充血。C3a、C5a：過敏毒素使嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三