第05章 細菌耐藥性

第6章

細菌的耐藥性

抗菌藥物概念抗菌藥物（antibacterialagents）

指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物?？股兀╝ntibioticagents）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃?，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機制一、抗菌藥物的種類

（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：

1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦、棒酸使酶失活。

包括：2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌

酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物來源分類

1.細菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。

根據(jù)對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類（表5-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類

、氨基糖甙類

）

4.抑制核酸代謝：抑制DNA合成（喹諾酮）影響葉酸代謝（磺胺類）二、抗菌藥物的作用機制

影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

在體內(nèi)參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化?？咕幬镒饔脵C制總結(jié)圖示表5-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁第二節(jié)細菌的耐藥機制一、細菌耐藥性的概念二、細菌耐藥性的遺傳機制三、細菌耐藥性的生化機制四、細菌耐藥性的防治原則一、細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。

遺傳學(xué)上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）

指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。二、細菌耐藥性的遺傳機制

指細菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。

(1)染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類型接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物

質(zhì)如質(zhì)粒或染色質(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受

體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，

介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。

金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細菌染色體中。

①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細菌質(zhì)粒能在細胞中自我復(fù)制,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導(dǎo)下，進行傳播。②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。三、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透障礙

?主動外排機制

?細菌自身代謝狀態(tài)改變等（一）鈍化酶的產(chǎn)生

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

①-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

②氨基糖苷類鈍化酶：

由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷?；饔?，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。

導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位改變

——抗菌藥不易與細菌結(jié)合（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進入菌體內(nèi)

形成耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。

細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。

銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。（四）主動外排機制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)，藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。

1.細菌生物被膜可以保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。2.產(chǎn)生拮抗劑

細菌也可以通過增加生產(chǎn)代謝拮抗劑來抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過增加對氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。（五）細菌生物被膜及其他1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物

③病人用藥前應(yīng)盡可能進行病原學(xué)檢測，并進行藥敏試驗，作為調(diào)整用藥的參考。

④按藥物的藥動學(xué)特性，制定合理的用藥方案。

⑤用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。

⑥嚴格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。第三節(jié)細菌耐藥性的防治

2.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度

對耐藥菌感染的患者應(yīng)予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。

①加強細菌耐藥性的檢測，建立細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時提為臨床供信息。

②必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng)。

③農(nóng)牧業(yè)應(yīng)盡量避免供臨床應(yīng)用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或用于牲畜的治療，以避免對醫(yī)用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

④細菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，在停用有關(guān)藥物一段時期后敏感性有可能逐步恢復(fù)。3.加強藥政管理

根據(jù)細菌耐藥性的機制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具有耐酶特性或易于透入菌體。

尋找和研制具有抗