抗菌藥物經(jīng)驗用藥的精準化

抗菌藥物經(jīng)驗用藥的精準化卓超廣州呼吸疾病研究所chaosheep@全球重要的耐藥菌

中國耐藥菌的主要問題革蘭陽性菌相對樂觀的問題：甲氧西林耐藥金葡菌MRSA

相對較小的問題：萬古霉素耐藥腸球菌屬VRE革蘭陰性菌腸桿菌科細菌（大腸埃希菌、克雷伯菌屬）不易解決的老問題：對頭孢菌素的耐藥：產(chǎn)ESBL愈演愈烈的新問題：對碳青霉烯類耐藥CRE非發(fā)酵糖細菌（銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）變化不大的問題：銅綠假單胞菌耐藥習(xí)慣了的老問題：不動桿菌屬耐藥ChangesofantiobioticresistanceofbacteriainChinaCHINET&Mohnarindata產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(%大腸桿菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0產(chǎn)ESBL克雷伯菌屬(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8產(chǎn)ESBL奇異變形桿菌(%奇異變形桿菌)618.116.416.9165.513.820.716.5TheprevalenceofESBLs

inEnterobacterclinicalisolatesinChinaduring2005to2013中國鄉(xiāng)村醫(yī)療機構(gòu)耐藥菌發(fā)生情況MicrobesandInfection(2015),CR-KPNfrombloodinChinain2013ZhuoC,etal.CMI2015,accepted耐藥菌：基于微生物的精準化治療以藥物敏感率指導(dǎo)藥物選擇（正確）敏感率提示可選藥物，耐藥率提示可排除藥物、以藥物MIC和耐藥機制指導(dǎo)用藥（準確）同類藥物，MIC越低，體外抗菌活性越強契合PK/PD原則Forestplotdepictingtheriskratios(RR)ofall-causemortalityofpatientswithinfectionwithhigh-MICversuslow-MICGram-negativeisolates.FalagasMEetal.Antimicrob.AgentsChemother.2012;56:4214-4222ESBLs菌株感染治療1.

碳青霉烯類(嚴重感染?)2.復(fù)合制劑（輕中度感染?)3.頭霉素?4.頭孢他定？頭孢吡肟？4.其他藥物？----環(huán)丙沙星85%耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。全國產(chǎn)ESBL大腸埃希菌藥敏MIC比較抗菌藥物產(chǎn)ESBL大腸埃希菌（n=1259）耐藥(%)敏感(%)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)亞胺培南1.197.20.250.5美羅培南0.699.0<=0.06<=0.06厄他培南2.594.8<=0.060.5替加環(huán)素0.698.60.250.5黏菌素4.295.011頭孢哌酮/舒巴坦14.961.616＞32哌拉西林/他唑巴坦4.489.1232頭孢吡肟90.56.3＞32＞32頭孢他啶57.733.632＞64頭孢噻肟92.66.3＞64＞64頭孢曲松94.85.0＞64＞64氨曲南83.516.4＞8＞8阿米卡星8.088.7416左氧氟沙星73.819.516＞16環(huán)丙沙星80.716.8＞16＞16米諾環(huán)素33.653.94＞16ZhuoC,plosone2014,9(7):e100707與碳氫霉烯相比，TZP治療ESBL菌血癥的生存率仍難逾越--從感染類型與嚴重程度TZP與碳氫霉烯治療ESBL的定位

--從病原菌種類對ESBL-EC感染療效優(yōu)于其它腸桿菌（肺克）其它耐藥機制存在，OXA-30或AmpC合并存在接種效應(yīng)ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedJanuary13,2015與β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑劑相比,

碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL細菌感染有降低全因死亡率的趨勢3一項納入21個RCT的meta分析報道，與β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，碳青霉烯組治療ESBL感染有全因死亡率更低的趨勢33.VardakasKZ,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.一項針對21項RCT研究的薈萃分析結(jié)果顯示：不利于β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不利于碳青霉烯類(研究設(shè)計見備注)BacteremiaCausedby

ESBL-ProducingEnterobacteriaceae

Mortality%Cefepimegroup(n=33)

LeeNY,KoWCPR,HsuehPR.ClinInfectDis2012October22ESBL對CAZ和FEP都存在適應(yīng)性耐藥的現(xiàn)象CRE/KPC感染的治療一直是各領(lǐng)域討論的熱點聯(lián)合治療是基本認同碳青霉烯的聯(lián)合從未被忽略觀念的博弈方案的優(yōu)化TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.OutcomesofInfectionsCausedbyKPC-KPAccordingtoTreatmentRegimenA:2activedrugswithacarbapenemB:2activedrugs,notacarbapenemC:MonotherapywithanaminoglycosideD:MonotherapywithacarbapenemE:MonotherapywithtigecyclineF:MonotherapywithcolistinG:iInappropriatetherapyTzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.歷時4年，5家大型醫(yī)院661例患者入組對不同類型CRE感染聯(lián)合治療療效評估對不同類型CRE感染聯(lián)合治療療效評估（續(xù)）對不同癥候CRE感染聯(lián)合治療療效評估對不同耐藥狀況CRE感染聯(lián)合治療療效評估該文獻將碳青霉烯的MIC放寬至8-16CRE所致不同部位感染的治療推薦OpenForumInfectDis.2015Apr;2(2):ofv050.MICdistributionsof333CRKPisolatesfrombloodin2013inChinaZhuoC,etal.CMI2015,inpressXDR-腸桿菌科細菌的MIC分布（Vitek16卡）TreatmentOptionsforCRE/KPC

CombinationTherapyistheMainstream

High-doseandprolonged-infusioncarbapenemtherapyaspartofacombinationregimenforCREwithcarbapenemMICs≤4mg/LCarbapenem-basedcombinationsPluscolistin,tigecycline,oranaminoglycosideColistin-basedcombinationsPlusacarbapenem,tigecycline,oranaminoglycosideTigecycline-basedcombinationsPlusgentamicinorcolistinDouble-carbapenemtherapy=“doripenem+ertapenem”TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev2012;25:682-707.Double-CarbapenemTherapyfor

Carbapenemase-ProducingK.pneumoniaeBacterialdensitiesofKPC354over24hintheinvitrochemostatmodel(doripenemMIC,4mg/L).ControlErtapenemaloneDoripenemaloneDoripenem-plus-ertapenemComparativeefficaciesofvariousdosingregimensofdoripenemwithorwithoutertapenemagainstKPC354intheinvivomurinethighinfectionmodelAntimicrobAgentsChemother2011;55:3002–4doripenem2gq8h(3-hinfusion)+ertapenem1gq24hHypothesis:KPC’spreferentialaffinityforertapenem,duetotheeaseofhydrolysisvs.thatofdoripenem;thus,ertapenemactsasanKPCconsumerDouble-carbapenemtherapyforPDR-KPN

（碳青霉烯MIC>32）ClinInfectDis.(2014)58(9):1274-1283.1

gertapenemIVdaily,followed1

hourlaterbymeropenem(2g)orimipenem(1g)every8

hoursinfusedover3

hours.高致病性肺炎克雷伯菌K1,K2,K5,,K16,K20,K54,andK57serotypesStringtest\positive警惕：重癥感染≠耐藥菌感染Clinicalcharacterics1、多見于亞洲，糖尿病患者2、和糖尿病密切相關(guān)，男性多3、多為全身系統(tǒng)性感染，常累及肝、肺、眼4、膿腫表現(xiàn)多，多有氣腔5、進展快，死亡率高6、多為敏感菌2、7、高效和廣譜的抗生素，以及局部引流LancetInfectDis.2012Nov;12(11):881-7

Clostridiumdifficile

Escherichiacoli(O104:H4)

CA-MRSA

---------

由于進展快，死亡高，無論表型如何，碳氫霉烯覆蓋很重要，并尋找膿腫灶，外科處理RecommendationsonNosocomialPneumoniacausedbyCR,XDRorPDRAb.ConventionalagentsCarbapenems(imipenem,meropenemanddoripenem)prolongedinfusionplussulbactam(6-8g/d)orsulbactam-containingagentsAlternativeagentsIVcolisin(2MUevery8h)plusIVrifampicin(10mg/kg)orcarbapenemTigecycline

(high

dose)

pluscarbapenemTigecycline(high

dose)

pluscolistinPharmacother2011;12:2145-8.Colistindosing:highdosesAloadingdoseof300to400mgCBAfollowedbyamaintenancedoseof150mgtwice(CID2013;56:398-404)基于CPM的聯(lián)合治療時，即使CPM的MIC>32,對死亡率不構(gòu)成危險因素。CritCareMed2015;43:1194–1204對于多粘菌素耐藥的鮑曼不動桿菌感染以碳青霉烯、多粘菌素和舒巴坦的聯(lián)合治療的死亡率最低，優(yōu)于基于替加環(huán)素+舒巴坦的聯(lián)合治療方案ClinicalInfectiousDiseases2015;60(9):1295–303對于多粘菌素耐藥的鮑曼不動桿菌感染替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的MIC≥1mg/LNiWT,

etal.PakJPharmSci.2014;27(3):463-7.MIC<1mg/L時，大、小劑量臨床達標率相近MIC≥1mg/L時，小劑量替加環(huán)素的臨床達標率顯著低于大劑量替加環(huán)素臨床達標率（%）替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的MIC(mg/L)通過蒙特卡羅模型計算臨床達標率與MIC間的關(guān)系，對多種耐藥（MDR）鮑曼不動桿菌感染的院內(nèi)肺炎進行給替加環(huán)素不同劑量治療的分析(5)AminoglycosideMIC>2mg/l,tobramycinorgentamicin;or>4mg/lamikacin(1)ColistinorpolymyxinBMIC≤2mg/l>2mg/lCMSorpolymyxinBbasedtherapy(a)DoripenemormeropenemMIC(2)doripenemormeropenemMIC(b)Consideraztreonamformetallo-β-lactamaseproducers(b)>8mg/l≤4mg/l(c)>4mg/l≤8mg/l≤4mg/l(c)Carbapenembasedtherapy(d)TigecyclineMICGoto(3)orifA.baumanniigoto(2.1)IfA.baumanniigoto(2.1)+doripenemormeropenem(d)≤1mg/l>1mg/l(3)tigecyclineMIC(f)>1mg/l≤1mg/l(2.1)sulbactamMIC(4)fosfomycinMIC+tigecycline(g)>32mg/l≤32mg/lTigecyclinebasedtherapy(l)Goto(4)(m)>8mg/l≤8mg/lGoto(4)Goto(3)+ampicillin-sulbactamorcefoperazone-sulbactam(e)+fosfomycin(h)≤2mg/l,tobramycinorgentamicin;or≤4mg/lamikacin(6)Rifampicin+aminoglycoside(i)>1mg/l≤1mg/l+rifampicin(j)Addanagenttryingsynergism(k)針對CRE或XDR的聯(lián)合治療方案ExpertRev.AntiInfect.Ther.11(12),1333–1353(2013)美羅培南與舒巴坦協(xié)同針對CRAB新近研究，舒巴坦作用AB的靶位為PBP1

和

PBP3，而PBP3極少發(fā)生變異美羅培南作用AB的靶位以PBP2和PBP1a，而對銅綠假單胞菌以PBP1和PBP3為主兩者聯(lián)合時，即保證對鮑曼的協(xié)同性，同時兼顧了對銅綠合并感染的覆蓋。AntimicrobAgentsChemother.

2015,59(3):1680-9.

NewMicrobiologica,