合理藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選

1.2合理藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選主講人黃霄重點(diǎn)：合理藥物設(shè)計(jì)思路；分子對(duì)接。難點(diǎn)：分子對(duì)接的合理藥物設(shè)計(jì)思路。一.合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign)（一）概述

定義：以分子病理學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)靶點(diǎn)的三維空間構(gòu)型，并參考內(nèi)源活性分子和外源活性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出針對(duì)疾病的藥物。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)目的明確，設(shè)計(jì)出的分子更具合理性，減少所篩選的化合物數(shù)量，縮短研究開(kāi)發(fā)周期。特點(diǎn)：起點(diǎn)是分子內(nèi)靶標(biāo)；注重受體與配基的形狀互補(bǔ)性、性質(zhì)互補(bǔ)性、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)和溶劑效應(yīng)。依據(jù):受體結(jié)構(gòu)已知，受體一級(jí)序列已知；受體結(jié)構(gòu)尚未闡明,知道一些配基的結(jié)構(gòu)知識(shí)。類型：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)；基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。（二）實(shí)例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代謝拮抗劑）→抗腫瘤藥例2：第一個(gè)被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavir（沙奎那韋）HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶設(shè)計(jì)底物模擬物抑制劑所需的最短長(zhǎng)度抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型Saquinavir

Ki=0.12nM1995年被FDA批準(zhǔn)上市HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計(jì)底物模擬物哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計(jì)底物模擬物哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長(zhǎng)度設(shè)計(jì)底物模擬物哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長(zhǎng)度設(shè)計(jì)底物模擬物哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型抑制劑所需的最短長(zhǎng)度HIV-1PR哺乳類動(dòng)物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR例3：伊馬替尼（Imatinib):粒細(xì)胞染色體換位→產(chǎn)生融合蛋白激酶→持續(xù)激活→慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼是融合激酶的小分子抑制劑。伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶絡(luò)氨酸激酶二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義：基于藥物設(shè)計(jì)理論，借助計(jì)算機(jī)技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)活性評(píng)價(jià)的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬(wàn)個(gè)分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。（二）虛擬篩選流程（三）虛擬篩選方式一：分子對(duì)接1.原理：分子對(duì)接是基于兩個(gè)或多個(gè)分子之間通過(guò)幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別的過(guò)程，相互接近和定向后契合，形成穩(wěn)定復(fù)合物。

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

2.優(yōu)點(diǎn)：對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。Ohboy!Whataperfectmatch

大量化合物（例如幾十至上百萬(wàn)個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)；庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接（docking），尋找最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用力及結(jié)合能。找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

3.對(duì)接過(guò)程對(duì)接問(wèn)題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計(jì)可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能受體-藥物復(fù)合物的小分子藥物。對(duì)接問(wèn)題的限制：迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)詳盡研究過(guò)的受體數(shù)量較少，大部分受體的三維結(jié)構(gòu)不清楚。分子碎片分子對(duì)接活性部位外周結(jié)合部位鏈接

-13.4

-19.0

-20.9

0.0新化合物乙酰膽堿酯酶

4.實(shí)例例1：乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)虛擬化學(xué)庫(kù)例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是一種抗青光眼外用眼藥水。由默克公司研制的這種藥物，1995年引入市場(chǎng)。數(shù)據(jù)庫(kù)十萬(wàn)多個(gè)分子

5904個(gè)分子初篩與已知抑制劑相似性篩選100個(gè)候選化合物FlexX對(duì)接篩選13個(gè)化合物生物活性測(cè)試7個(gè)化合物5.課堂思考題日本山形大學(xué)和國(guó)立癌癥研究中心的聯(lián)合研究小組注意到，一種被稱為JNK的蛋白激酶對(duì)于維持“癌干細(xì)胞”的存活必不可少。以此為思路以分子對(duì)接的虛擬篩選方式設(shè)計(jì)新藥。靶點(diǎn)研究結(jié)構(gòu)確定活性部位靶點(diǎn)與藥物復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型計(jì)算機(jī)圖形學(xué)及理論計(jì)算蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)同源蛋白預(yù)測(cè)計(jì)算機(jī)模擬法新化合物活性測(cè)定先導(dǎo)化合物確定活性部位參考文獻(xiàn)[1]畢開(kāi)順.藥學(xué)導(dǎo)論[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.[2]鄧世明，劉強(qiáng)新藥研究思路與方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，