第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anticholinesterasedrugandcholinesterasereactivators第一節(jié)膽堿酯酶

膽堿酯酶（cholinesterase,ChE）乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）：主要存在膽堿能神經(jīng)末梢(如運(yùn)動終板)處，水解Ach

1AchE——6×105Ach/min假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase,丁酰膽堿酯酶）：水解Ach特異性低，也水解琥珀膽堿。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥anticholinesterasedrug(—)AChE——ACh堆積——擬膽堿作用一、易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明（neostigmine）口服吸收差，皮下的1/10，不易通過血腦屏障[藥理作用]1.興奮骨骼肌強(qiáng)大>興奮胃腸、膀胱平滑肌較強(qiáng)>對心血管、眼、腺體弱eyes：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓（局部用藥）gastrointestinaltract：胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌2.作用機(jī)制(1)可逆性抑制膽堿酯酶新斯的明+AChE→復(fù)合物→裂解出二甲氨基甲酰化膽堿酯酶→膽堿酯酶解離速度慢——ACh堆積→擬膽堿作用(2)直接興奮NM受體。(3)促進(jìn)神經(jīng)末梢ACh釋放。[臨床應(yīng)用]

1.重癥肌無力

2.術(shù)后腹氣脹、尿潴留

3.陣發(fā)性室上性心動過速

4.解救肌松藥中毒：適于非去極化型，如箭毒堿。[不良反應(yīng)]1.過量：膽堿能危象

2.禁用于機(jī)械性腸梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用。毒扁豆堿（physostigmine,依色林,eserine）1.可逆性抑制膽堿酯酶——Ach蓄積——擬膽堿作用。2.應(yīng)用：滴眼縮瞳，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼。

比毛果蕓香堿快、強(qiáng)、持久（1~2天）3.毒性反應(yīng)較大，CNS癥狀較明顯其他易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn)用途吡斯的明類似新斯的明，起效慢、持久重癥肌無力依酚氯銨抗膽堿酯酶弱，骨骼肌作用強(qiáng)重癥肌無力安貝氯銨類似新斯的明，持久重癥肌無力地美溴銨持久青光眼二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)[毒理學(xué)]（toxicology）1.classification:（1）農(nóng)藥及環(huán)境殺蟲劑強(qiáng)度：敵敵畏、對硫磷、內(nèi)吸磷、甲拌磷等低毒：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果等（2）化學(xué)武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。2.中毒途徑(routeofintoxication)：皮膚、呼吸道、消化道3.中毒機(jī)制(mechanism)

：有機(jī)磷+AChE→磷?；疉ChE→單烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄積→中毒。[中毒表現(xiàn)]急性中毒：輕度——M樣癥狀中度——M+N癥狀重度——M+N癥狀+中樞癥狀1.M樣癥狀眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。腺體:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困難：支氣管收縮、分泌↑、肺水腫等。消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。泌尿道興奮：小便失禁心血管：心率減慢，血壓下降。2.N樣癥狀激動NNR——（＋）節(jié)后膽堿能神經(jīng)—M樣癥狀（＋）節(jié)后NA能神經(jīng)—NA↑,血壓↑激動NMR——骨骼肌興奮，肌震顫、抽搐→麻痹。中樞癥狀：興奮→抑制：煩躁不安、譫語、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒[診斷和治療]（diagnosisandtreatment）臨床癥狀＋測AchE活性搶救：1.終止接觸洗胃（2%碳酸氫鈉、1%鹽水)、硫酸鎂導(dǎo)瀉等

敵百蟲不能用堿性溶液洗胃2．特異性搶救藥：阿托品+膽堿酯酶復(fù)活藥阿托品:（1）阻斷M受體，起效快。（2）大劑量阻斷NN、緩解NN癥狀。用法：盡早、足量、反復(fù)使用→阿托品化

2~4mg,im.iv.若無效，2mg/次/5-10min.imatropine過量中毒，用何解救藥？

第三節(jié)AchE復(fù)活藥（cholinesterasereactivators）碘解磷定（PAM，派姆）作用（1）PAM+磷酰化AChE——磷?；疨AM＋AchE（復(fù)活）（2）PAM+游離有機(jī)磷→磷?；疨AM（無毒隨尿排泄）2.應(yīng)用：對硫磷、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷—效果好。敵敵畏、敵百蟲—效果稍差。樂果—無效（形成不可逆磷?；疉chE；乳劑含苯）應(yīng)盡早使用，中毒>72h，AchE已老化無效。氯解磷定（pralidoximechloride，PAM－Cl）可im.Iv.給藥方便，不良反應(yīng)低，已取代碘解磷定。碘解磷定參考文獻(xiàn)和擴(kuò)展閱讀1.ChatonnetA，LockrigeO1989Comparisonofbutyrylcholinesteraseandacetylcholinesterase.BiochemJ260:625-634（shortreviewonthenatureandfunctionsofcholinesterases）2.SoreqH，SedimanS2001Acetycholinesterase-newrol