妊娠合并甲狀腺疾病

妊娠合并甲狀腺疾病內分泌科余紅英內容妊娠與甲狀腺功能減退癥妊娠與甲狀腺功能亢進癥妊娠期母體TH產生和代謝的變化血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加腎臟對碘清除率增加TBG對妊娠期TH水平的影響TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達高峰，維持到產后數(shù)周

TBG水平是非妊娠時的1.5-2倍血清TT3和TT4增加血清TT4水平是非妊娠時的1.5-2倍

妊娠期甲狀腺相關激素和

甲狀腺自身抗體均發(fā)生變化(1)TBG（甲狀腺素結合球蛋白）TBG從妊娠6-8周開始增加，妊娠第20周達到頂峰，一直持續(xù)到分娩一般較基礎值增加2-3倍TBG的增加必然帶來TT4的濃度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平妊娠期甲狀腺相關激素和

甲狀腺自身抗體均發(fā)生變化(3)水平上升，在8-10周達到高峰，濃度在30,000-100,000IU/L其亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺的作用，從而抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20-30%一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/LhCG（絨毛膜促性腺激素）HCG對妊娠期TH水平的影響HCG對妊娠期TH水平的影響妊娠期甲狀腺相關激素和

甲狀腺自身抗體均發(fā)生變化(2)TSH（促甲狀腺激素）水平下降，較非妊娠婦女平均降低0.4mIU/L20%孕婦可降至0.1mIU/L以下TSH水平降低發(fā)生在妊娠8-14周，妊娠10-12周是下降的最低點妊娠期甲狀腺相關激素和

甲狀腺自身抗體均發(fā)生變化(4)FT4（游離甲狀腺素）孕早期血清FT4水平較非妊娠時升高10-15%甲狀腺自身抗體因為母體對胎兒的免疫妥協(xié)作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20-30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產后6個月恢復到妊娠前水平妊娠期孕婦甲狀腺功能的生理改變血清TSH水平的正常范圍根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53+100+500-50與未妊娠時相比較改變的百分率(%)10203040妊娠時間(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg&TV妊娠期甲狀腺試驗中各指標的改變情況（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾病）妊娠與甲狀腺功能減退癥診斷1.妊娠伴甲減

妊娠前確診甲減妊娠期初診甲減2.妊娠期甲減的診斷

臨床甲減：TSH升高，TT4/FT4降低亞臨床甲減：TSH升高，TT4/FT4正常低T4血癥：TSH正常，TT4/FT4降低血清TSH在診斷中的應用1.目前尚沒有孕期特異性的TSH參考范圍2.妊娠早期TSH參考范圍應該低于非妊娠人群30-50%3.正常人TSH參考范圍0.5-5.0mIU/L4.部分學者提出2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限中國指南推薦的參考值1．李佳,等.中華內分泌代謝雜志,2008;24:605-608 2.羅軍,等.中華圍產醫(yī)學雜志

待發(fā)表.3.YanY,etal.ClinicalEndocrinology,2011;74(2):262-269血清TT4/FT4在診斷中的應用1.目前尚沒有孕期特異性的TT4/FT4參考范圍2.FT4波動較大，受檢測方法影響，不推薦使用3.TT4濃度增加穩(wěn)定，約為非妊娠時的1.5倍4.國際上推薦應用TT4評估妊娠期甲狀腺功能5.低T4血癥的診斷：TSH正常（0.3-2.5mIU/L）TT4低于100nmol/L（7.8μg/dL）母體甲減對妊娠和胎兒的影響臨床甲減比亞臨床甲減發(fā)生上述的并發(fā)癥危險更大亞臨床甲減妊娠并發(fā)癥的危險性是否升高結論不一臨床甲減比亞臨床甲減發(fā)生上述的并發(fā)癥危險更大亞臨床甲減妊娠并發(fā)癥的危險性是否升高結論不一母體甲減對后代智力的影響JamesHaddowetalNEnglJMed1999;341:549-55妊娠17周婦女回顧性甲狀腺功能分析母體甲減對后代智力的影響韋氏兒童智力量表測定7-9歲兒童的智商124名對照組孕婦的后代智商分值107±1248名未治療甲減孕婦的后代智商分值10014名已治療甲減孕婦的后代智商分值111妊娠婦女未診斷的甲減會對后代神經發(fā)育產生不良影響；如果對妊娠合并甲減者給予L-T4治療，兒童智力將不被影響⑴韋氏兒童智力量表測定7-9歲兒童的智商⑵124名對照組孕婦的后代智商分值107±12⑶48名未治療甲減孕婦的后代智商分值100⑷14名已治療甲減孕婦的后代智商分值111妊娠婦女未診斷的甲減會對后代神經發(fā)育產生不良影響；如果對妊娠合并甲減者給予L-T4治療，兒童智力將不被影響母體甲減對后代智力的影響在妊娠12周時母體低T4血癥（血清FT4低下,TSH正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1歲、2歲時的智力發(fā)育和運動能力評分均低于正常對照治療L-T4為首選替代治療藥物L-T4治療目標和劑量調整妊娠前確診甲減，調整L-T4劑量，TSH正常再懷孕妊娠期間，L-T4劑量較非妊娠時增加30%-50%妊娠期間診斷甲減，即刻治療，L-T42.0μg/kg/d依據(jù)妊娠妊娠特異的TSH正常范圍，調整L-T4劑量有學者建議TSH2.5mIU/L作為補充L-T4的目標值治療如果調整L-T4劑量，每2-4周測定TSH達標的時間越早越好（最好在妊娠8周之內）TSH達標以后，每6-8周監(jiān)測TSH、FT4和TT4亞臨床甲減妊娠婦女是否治療目前尚無一致意見L-T4應當避免與離子補充劑、含離子多種維生素、鈣劑和黃豆食品等同時攝入，應間隔4小時以上篩查對妊娠婦女做TSH常規(guī)篩查意見不一主張者：AACE鑒于甲減和輕度甲減對后代的危害

反對者：ATA鑒于目前缺乏大規(guī)模前瞻性研究結果預防一致的觀點：對甲減的高危人群做妊娠前的篩查甲減的高危人群包括有甲狀腺疾病個人史和家族史者有甲狀腺腫和甲狀腺手術切除和131I治療史者既往發(fā)現(xiàn)血清TSH增高或甲狀腺自身抗體陽性者有其他自身免疫性疾病個人史和家族史者妊娠與甲狀腺功能亢進癥妊娠期甲狀腺毒癥的病因

Graves病占85%1.KrassasGE,etal.EndocrRev2010;31:702–755.2.GoodwinTM,etal.AmJObstetGynecol1992;167:648–652.妊娠期甲狀腺毒癥的病因如下圖所示1,2妊娠期甲狀腺毒癥的診斷推薦7-1孕早期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能應當進一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查，更不能做131碘治療推薦級別：ASGH的診斷標準推薦7-2血清TSH<0.1mIU/L，F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合癥（SGH）后，甲亢診斷可以成立推薦級別：A病因主要包括兩種類型妊娠一過性甲狀腺毒癥（gestationaltransientthyrotoxicosis,GTT），與hCG濃度增高有關妊娠Graves病，與甲狀腺自身免疫異常有關GTT是妊娠早期甲亢最常見的原因妊娠一過性甲狀腺毒癥臨床特點常在妊娠前三個月發(fā)生是一種hCG相關性甲亢,hCG增高的水平與病情的程度相關無自身免疫性甲狀腺疾病史TRAb及TPOAb陰性甲狀腺功能的改變多為暫時性妊娠劇吐一過性甲亢（THHG）：伴劇烈惡心、嘔吐，體重下降5%以上、嚴重時出現(xiàn)脫水和酮癥診斷與鑒別診斷疑診甲亢：體重不隨妊娠月數(shù)而相應增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息時心率在100次/分確診甲亢：血TSH<0.3mIU/L，T3或T4升高鑒別甲亢原因：GTT：一過性，不需治療妊娠Graves?。号R床表現(xiàn)妊娠前5個月癥狀加重，后5個月癥狀減輕妊娠期甲亢的危害母體：妊高癥、先兆子癇、心力衰竭甲狀腺危象、流產、胎盤早剝胎兒：宮內生長停滯、早產兒、死胎先天畸形、新生兒死亡足月小樣兒：是正常妊娠婦女的9倍新生兒甲亢：GD孕婦中患病率1-2％342例甲亢患者妊娠結果ATD治療組手術治療組未治療組總樣本數(shù)2654334死胎13（5%）3（7%）8（24%）早產29（11%）4（9%）18（53%）發(fā)育異常3（1%）1（2%）甲狀腺危象5（2%）1（2%）7（21%）未治療組的死胎、早產和甲狀腺危象的發(fā)病率較治療組增加。經治療控制甲亢上述疾病的發(fā)生率降低妊娠期甲亢的治療抗甲狀腺藥物治療首選手術治療合適時機放射性131碘治療禁忌手術適應證及時機手術適應證對抗甲藥過敏抗甲藥治療效果不佳，不能規(guī)律服藥甲狀腺腫顯著，需要大劑量ATD心理負擔重，過度擔心藥物副作用

手術時機：妊娠4-6個月較合適妊娠期ATD的比較

丙硫氧嘧啶甲巰咪唑胎兒/母體藥物濃度比0.27-0.350.72-1.0

胎盤通過率低較高先天畸形發(fā)生率3%

2.7%

胚胎發(fā)育不良先天性皮膚缺損氣管-食管瘺面部畸形等藥物選擇優(yōu)先第二線藥物妊娠期ATD的應用最大劑量PTU50-100mg，q8h或MMI20mg/天治療初期每2周查甲功，以后延長至2-4周一次臨床癥狀和甲狀腺功能改善，ATD的劑量應當減半多數(shù)患者在3-8周甲功恢復正常當患者依賴最小劑量的ATD（PTU50mg/天或MMI5mg/天）維持甲功正常持續(xù)數(shù)周后，可以停藥目前主張維持治療至妊娠32周，避免復發(fā)如果復發(fā)可以再次用ATD治療治療目標盡小ATD劑量盡快控制癥狀盡早甲功正常，血清FT4在正常值的上1/3范圍TSH水平不能作為甲亢治療時的監(jiān)測指標保證母親和胎兒無并發(fā)癥發(fā)生ATD與其他藥物的聯(lián)合使用

ATD與LT4聯(lián)合使用合并L-T4后，ATD控制甲亢的劑量需要增加，所以妊娠期甲亢不建議合并使用L-T4

β受體阻斷劑的應用普奈洛爾（心得安）與自發(fā)性流產有關，患病率為24.4%,正常人5.5%；可能引起胎兒宮內生長遲緩、產程延長、新生兒心動過緩、低血壓、等并發(fā)癥，故應慎重使用

ATD與哺乳

丙硫氧嘧啶甲巰咪唑乳汁/母體攝入量比0.025%0.1-1.17%乳汁透過率低較高藥物選擇優(yōu)先