第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)主講：趙福爽藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物的速率過(guò)程藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及藥物在體內(nèi)濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。

藥物

機(jī)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程：指藥物由進(jìn)入體內(nèi)到藥物從體內(nèi)消除的過(guò)程，包括吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)部分。藥物的吸收、分布、排泄需要通過(guò)體內(nèi)的生物膜，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)

分布方式藥排泄

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)物轉(zhuǎn)化

代謝被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)易化擴(kuò)散一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散滲透，直到兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡簡(jiǎn)單擴(kuò)散是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式，也是最重要的一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn):是在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不消耗能量；

不需載體，無(wú)飽和性；濾過(guò)藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜的水性通道，由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱(chēng)為濾過(guò)（filtration）易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散又稱(chēng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)。指一些不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶而擴(kuò)散。特點(diǎn)：①不耗能；②載體具有高度特異性；

③飽和現(xiàn)象；易化擴(kuò)散一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素藥物脂溶性高低；藥物分子量大?。粯O性大??；藥物的解離度。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)即逆濃度或電位梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn):1.在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中消耗能量；

2.需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)，載體對(duì)藥物有特異的選擇性。3.有飽和現(xiàn)象4.如果兩個(gè)藥物均由相同的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，則它們之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象（activetransport）二、藥物的體內(nèi)過(guò)程影響藥物吸收的因素藥物的理化性質(zhì)及劑型；給藥途徑；吸收環(huán)境吸收藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱(chēng)為吸收。（absorption）給藥途徑1.口服給藥（小腸是口服給藥的主要吸收部位）口服藥物在胃腸粘膜吸收后，首先經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少，這種現(xiàn)象稱(chēng)首關(guān)消除。2.舌下給藥3.直腸給藥（直腸給藥是指通過(guò)肛門(mén)將藥物送入腸管，通過(guò)直腸粘膜的迅速吸收進(jìn)入大循環(huán)，發(fā)揮藥效以治療全身或局部疾病的給藥方法。其主要方法有三：①保留灌腸法，②直腸點(diǎn)滴法，③栓劑塞入法。）4.注射給藥（靜脈iv、肌內(nèi)注射im、皮下SC）5.吸入給藥（支氣管哮喘）6.皮膚黏膜給藥二、藥物的體內(nèi)過(guò)程分布機(jī)體有關(guān)部位和組織器官的過(guò)程（distribution）藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程影響藥物分布的因素1

藥物與血漿蛋白的結(jié)合2

藥物與組織的親和力3

體液的PH值4組織器官血流量5體內(nèi)屏障藥物與血漿蛋白的結(jié)合人體甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘的濃度比血液高20～25倍，但仍然不斷吸收碘腦的重量占體重的2%-3%，但其所需要的血流量則占心輸出量的15%-20%在一定單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)雙側(cè)腎臟的血量稱(chēng)腎血流量。腎血流量占安靜狀態(tài)下心輸出量的25%二、藥物的體內(nèi)過(guò)程（體內(nèi)屏障）血腦屏障，胎盤(pán)屏障，血眼屏障血腦屏障腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包繞，其內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連之間無(wú)間隙，由此構(gòu)成血漿與腦脊液之間的特殊屏障。分子量較大、血漿蛋白結(jié)合率較高、極性較大、脂溶性較小的藥不易透過(guò)此屏障。大腦動(dòng)脈大腦靜脈腦脊液二、藥物的體內(nèi)過(guò)程有些藥物通過(guò)胎盤(pán)代謝減低活性，但有些藥物則增加活性。試驗(yàn)證明，天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，如皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的11-酮衍生物；而地塞米松通過(guò)胎盤(pán)不經(jīng)代謝進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此治療孕婦疾病,可用潑尼松；治療胎兒疾病宜用地塞米松。胎盤(pán)屏障是胎盤(pán)絨毛與子宮血竇之間的屏障，其通透性與一般生物膜（毛細(xì)血管）無(wú)顯著差別。注意：幾乎所有藥物都能穿透胎盤(pán)屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)。故孕婦用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，防止造成胎兒中毒或致畸。胎盤(pán)屏障血眼屏障循環(huán)血液與眼內(nèi)組織間的屏障。藥物很難從血液中進(jìn)入房水、晶狀體、玻璃體

眼部疾病需全身給藥結(jié)合局部滴眼和眼周邊注射二、藥物的體內(nèi)過(guò)程大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其它組織，如腸腎肺血漿代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱(chēng)為代謝，又稱(chēng)生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。（matabolism）代謝的結(jié)果滅活：有活性無(wú)活性活化：無(wú)活性有活性有活性仍然有活性有毒無(wú)毒無(wú)毒有毒代謝方式氧化，還原，水解，結(jié)合二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥酶藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化需要酶的參與，簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶。藥酶分微粒體酶和非微粒體酶兩類(lèi)。（biotransformation）二、藥物的體內(nèi)過(guò)程

是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，又稱(chēng)肝藥酶。其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450非微粒體酶系（血液、線(xiàn)粒體）微粒體酶肝藥酶的特點(diǎn)特異性不高活性和含量是不穩(wěn)定且個(gè)體差異大藥物可影響其活性。藥酶誘導(dǎo)劑凡能使肝藥酶的活性增強(qiáng)或合成加速的藥物。它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶抑制劑凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強(qiáng)。如：氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，經(jīng)排泄器官和分泌器官自體內(nèi)徹底消除的過(guò)程稱(chēng)排泄。排泄揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出，多數(shù)藥物主要由腎排泄，有的也經(jīng)膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。（excretion）二、藥物的體內(nèi)過(guò)程

腎是藥物排泄最重要的器官。藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄，包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。腎排泄影響藥物排泄因素：尿量尿液pH值

尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時(shí)，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，某些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收，形成肝腸循環(huán)(enteral-hepatocirculation)。膽汁排泄二、藥物的體內(nèi)過(guò)程

有些藥物可自簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎重，以免對(duì)嬰幼兒引起不良反應(yīng)。乳汁排泄二、藥物的體內(nèi)過(guò)程其他

全身麻醉藥可通過(guò)肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性，故唾液可作為無(wú)痛性采樣藥檢的手段。三、藥物的速率過(guò)程藥時(shí)曲線(xiàn)一般可分為三期：潛伏期、持續(xù)期和殘留期。三、體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程潛伏期指用藥后到開(kāi)始出現(xiàn)作用的時(shí)間。它主要反映藥物的吸收、分布過(guò)程。在處理急癥時(shí)尤須考慮藥物的起效時(shí)間。持續(xù)期指藥物維持有效濃度的時(shí)間，這與藥物的吸收及消除速度有關(guān)。從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱(chēng)為達(dá)峰時(shí)間(peaktime,Tpeak)，在應(yīng)用須密切觀(guān)察和控制最大作用的藥物（如降血糖藥）時(shí)，更應(yīng)注意這一參數(shù)。三、體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程殘留期

指藥物濃度已降至最小有效濃度以下，但尚未自體內(nèi)完全消除的時(shí)間。此期的長(zhǎng)短與消除速度有關(guān)。如在此時(shí)間內(nèi)第二次給藥，則需考慮前次用藥的殘留作用。一次用藥的時(shí)效曲線(xiàn)提供的信息可作為制定臨床用藥方案的參考(用量、給藥時(shí)間及兩次給藥間隔等)。

一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）(first-ordereliminationkinetics)1.定義：體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)按恒定的比例消除。恒比消除是指單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血中藥物濃度呈正比血中藥物濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量多。二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

zero-ordereliminationkinetics1.定義:藥物在體內(nèi)以恒定的數(shù)量消除。即單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。用量過(guò)大，藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(areaunderthecurve，AUC)

AUC是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。時(shí)量曲線(xiàn)某一時(shí)間區(qū)段下的AUC反映該時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥量。它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo)，可用于評(píng)價(jià)制劑的質(zhì)量。AUC的單位是μg﹒ml-1﹒h，它是計(jì)算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。生物利用度是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。F介于0與1之間，F(xiàn)=0代表完全不吸收，F(xiàn)=1表示完全吸收。生物利用度又可分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。（bioavailability，F(xiàn)）絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度生物利用度的意義：它是生物藥劑學(xué)的一項(xiàng)重要參數(shù)，也是評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量、生物等效性的重要指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度主要用于某種非血管給藥途徑的吸收情況與靜脈注射相比較，可用于評(píng)價(jià)同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。四、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義血漿半衰期

是指藥物在體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間，或者血藥濃度降低一半所需的時(shí)間。公式為：t1/2=0.693/k

（k為消除速率常數(shù)）。血漿半衰期的臨床意義：①可根據(jù)半衰期確定給藥間隔時(shí)間。②它是反映藥物在體內(nèi)消除的參數(shù)。預(yù)測(cè)停藥后藥物基本消除的時(shí)間。一次給藥后，藥物需經(jīng)4～5個(gè)t1/2從體內(nèi)基本消除。清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀(guān)分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。單位是ml·