第六章 藥物雜質(zhì)檢查

第六章

藥物的雜質(zhì)檢查1第六章藥物的雜質(zhì)檢查法1、了解藥物純度的概念，明確藥物中雜質(zhì)檢查的意義。2、熟悉藥物中雜質(zhì)的來源和雜質(zhì)檢查方法。3、掌握雜質(zhì)檢查中限量的表示方法和計算。4、掌握一般雜質(zhì)與特殊雜質(zhì)的定義。第六章2第六章藥物的雜質(zhì)檢查法第一節(jié)概述第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法第六章3第一節(jié)概述一、藥物的純度要求

二、雜質(zhì)的來源與種類三、雜質(zhì)的限量檢查第六章4第六章第一節(jié)概述—藥物的純度要求

——指藥物純凈的程度.是反映藥品質(zhì)量的一項重要指標(biāo).1）評價：綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定.——綜合評定藥物的純度.雜質(zhì)檢查是藥物純度評價的一項重要內(nèi)容.1.藥物的純度5第六章第一節(jié)概述—藥物的純度要求2）藥物純度與試劑純度共同點：均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量.

不同點：a.藥物純度—又稱為藥用規(guī)格,主要從用藥安全、有效和對藥物穩(wěn)定性等方面考慮,只有合格品和不合格品.

6第六章第一節(jié)概述—藥物的純度要求b.化學(xué)試劑的純度——是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的加以規(guī)定,它不考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用.化學(xué)試劑——一般分為4個等級〔基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純或特種試劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測級)、分析純和化學(xué)純〕7第六章第一節(jié)概述—藥物的純度要求例如：硫酸鋇（BaSO4）試劑規(guī)格

對可溶性鋇鹽不做檢查.檢查：氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格如存在可溶性鋇鹽則導(dǎo)致醫(yī)療事故.檢查：酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等

化學(xué)試劑不能代替藥品使用8第六章第一節(jié)概述—藥物的純度要求

是指藥物中存在的①無治療作用或②影響藥物的穩(wěn)定性和療效,甚至③對人體健康有害的微量物質(zhì).2.藥物的雜質(zhì)為保證藥品質(zhì)量,確保用藥安全、有效,必須檢查雜質(zhì),控制藥物純度.9第六章1）對人體有害的如：砷鹽和重金屬2）影響藥物穩(wěn)定性如：水分（青霉素鉀鹽）3）雖對人體無害也不影響藥物穩(wěn)定性，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正?！甘拘噪s質(zhì)（信號雜質(zhì)）如：Cl-SO42-第一節(jié)概述—藥物的純度要求10第六章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類藥物中雜質(zhì)的來源與種類——有針對性地制訂雜質(zhì)檢查項目的方法和限度二雜質(zhì)來源藥物中可能存在的雜質(zhì)——決定雜質(zhì)檢查的項目11第六章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類二雜質(zhì)來源

藥物生產(chǎn)過程引入

藥物貯存期間引入12第六章二雜質(zhì)來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類(4)合成工藝中使用的設(shè)備、器皿可能引入重金屬、以及使用溶劑,有機(jī)溶劑.1生產(chǎn)過程中引入(1)所用原料不純(2)合成工藝中未反應(yīng)完全的原料、合成中間體、副產(chǎn)物等.（3）從藥用植物中提取分離過程中引入13第六章二雜質(zhì)的來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例：阿斯匹林由水楊酸乙?；频?+乙酰化不完全水楊酸(雜質(zhì))14第六章制劑過程中可能產(chǎn)生新物質(zhì)如：

制備過程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑

進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化對氨基苯甲酸苯胺引起毒性反應(yīng)第一節(jié)概述--雜質(zhì)的來源與種類二雜質(zhì)的來源15第六章二雜質(zhì)來源與種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

(1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當(dāng)2貯藏過程中引入16第六章二雜質(zhì)的來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類17第六章二雜質(zhì)的來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：

醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：18第六章二雜質(zhì)來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例1:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時內(nèi)使用19第六章二雜質(zhì)來源第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類例2：四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng),生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)20第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按來源可分為2類一般雜質(zhì)

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì)

——指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).21第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按結(jié)構(gòu)可分為2類無機(jī)雜質(zhì)

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機(jī)雜質(zhì)

——中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑.22第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類按性質(zhì)可分為3類信號雜質(zhì)

——指本身一般無害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.如：氯化物、硫酸鹽等.有害雜質(zhì)

——對人體有毒害的雜質(zhì).在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)加控制,以保證用藥安全.如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.23第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類a具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.無效或低效雜質(zhì)24第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

c藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.

如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率40~60%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.25第六章二雜質(zhì)的種類第一節(jié)概述—雜質(zhì)的來源與種類

必須重視異構(gòu)體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視.26第六章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查1雜質(zhì)限量

——在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下,藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量.稱為雜質(zhì)限量。

三雜質(zhì)限量檢查百分表示(%)百萬分表示(ppm)限量表示方法27第六章第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查

三雜質(zhì)限量檢查

三種檢查方法比較法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對照法2雜質(zhì)檢查方法(限量檢查法limittest)不要求測定具體的量，只檢查是否超過限量28操作:平行試驗比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合規(guī)定.管2（對照管）管1（樣品管）第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章取限度量的待檢雜質(zhì)對照品配成的對照溶液,與一定量供試品配成的供試品溶液在相同條件下處理,比較反應(yīng)結(jié)果,判斷供試液中所含雜質(zhì)限度是否符合規(guī)定.標(biāo)準(zhǔn)對照法平行原則29

在供試品溶液中加入試劑,在試驗條件下反應(yīng),不得出現(xiàn)正反應(yīng).既以檢測條件下反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章如：蒸餾水中氯化物的檢查5滴1mL0.2mg/50mL4μg/mL靈敏度法30

取一定量供試品,在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)吸光度,與規(guī)定限量比較,判斷供試品中雜質(zhì)限量.第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章比較法31

例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章比較法供試品液(2.0mg/ml)鹽酸溶液樣品

(0.05mol/L)A310nm規(guī)定：A310nm≯0.0532寫成：4限量計算公式

三雜質(zhì)的限量檢查第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章33若用ppm表示雜質(zhì)限量則：注意:①單位是否統(tǒng)一②供試品是否有稀釋③表示方法%或ppm第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章34例1.

對乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對照品溶液:標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比較,濁度不得更大.計算：氯化物限量是多少(%)？第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章35規(guī)定：含重金屬≯百萬分之五(5ppm)計算：應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(10gPb/ml)多少ml？例2.

葡萄糖中重金屬的檢查方法：第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章36例3.

溴化鈉中砷鹽檢查第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章S==x106=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中國藥典規(guī)定：取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0mL(每1mL相當(dāng)于1μg砷)制備砷斑規(guī)定：含砷量不得超過4ppm計算：應(yīng)取供試品量(g)？37檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g38檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC．2mlD.1mlE.20ml39作業(yè)1.簡述藥物中雜質(zhì)的來源及分類。2.高錳酸鉀中氯化物的檢查：取本品2.0g，加熱水60ml溶解后，置水浴上加熱，在不斷攪拌下滴加乙醇適量（約8ml），移入100ml量瓶中，加水置刻度，搖勻，過濾；分取濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當(dāng)于10μg的Cl）制成的對照液比較，不得更濃。（1）解釋劃線部分的意義。（2）計算高錳酸鉀中氯化物的限量。3.阿司匹林中重金屬的檢查：取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液2ml，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之十。問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少ml（每1ml相當(dāng)于10g的Pb）？4.按藥典砷鹽檢查法第一法檢查葡萄糖酸鈣中的砷鹽時，取每1ml含砷1g的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml，制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，規(guī)定含砷量不得過0.0002%，問應(yīng)取供試品多少克？40第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查簡述中國藥典鐵鹽檢查的原理及過硫酸銨的作用。鐵鹽檢查時，若樣品有色，怎么辦？第六章專題小結(jié)：41第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查一般雜質(zhì)檢查：氯化物檢查（重點）硫酸鹽檢查鐵鹽檢查（重點）重金屬檢查（重點）第六章42一氯化物檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

1.原理

利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng),生成氯化銀白色渾濁液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較,濁度不得更大.Cl-+Ag+

H+AgCl第六章432．操作方法(對照法)樣品管對照管第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章葡萄糖中氯化物檢查1.0mL用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)一氯化物檢查法44一氯化物檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查3.結(jié)果觀察方法

暗處放置5min(避免AgCl分解)第六章黑色的背景上自上而下的觀察45

4．注意事項及討論一氯化物檢查法①

平行試驗②

加稀硝酸的目的③氯化物的最適檢測濃度范圍④稀釋到40ml后加硝酸銀試液的目的⑤

供試品溶液不澄清處理方法⑥

供試品溶液有色時的處理方法⑦

供試品溶液顯堿性的處理方法⑧

干擾物的排除⑨

有機(jī)藥物中氯化物的檢查第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章46

一氯化物檢查法為了保證樣品管與對照管的反應(yīng)條件一致,要求樣品管與對照管要平行操作——平行試驗.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章①

平行試驗47

②

加稀硝酸的目的一氯化物檢查法

加速氯化銀混濁的生成,產(chǎn)生較好的乳濁,避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀.50ml供試液含稀硝酸10ml為宜.過多會增大氯化銀的溶解度,使?jié)岫冉档?第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章48一氯化物檢查法

③氯化物的最適檢測濃度范圍50ml供試液中含0.05~0.08mg的Cl-,相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml時,所顯渾濁梯度明顯.根據(jù)限量取用適宜的供試品量,使氯化物的濃度在適宜的范圍內(nèi).第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章49

④稀釋到40ml后加硝酸銀試液的目的一氯化物檢查法

使產(chǎn)生的AgCl渾濁均勻.硝酸銀加得過早,由于氯化物濃度過大而產(chǎn)生AgCl沉淀而影響比濁.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章50

⑤

供試品溶液不澄清處理方法一氯化物檢查法供試品溶解后溶液不澄清,應(yīng)過濾,過濾時的濾紙要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗滌,除去濾紙中含有的氯化物.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章51

⑥

供試品溶液有色時的處理方法a.內(nèi)消色法如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查.

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章

52

向供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去后再依法檢查.一氯化物檢查法例：高錳酸鉀中氯化物的檢查因溶液呈紫色,加入適量乙醇,使顏色消失后再檢查.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章b.外消色法53

⑦

供試品溶液顯堿性的處理方法一氯化物檢查法先中和為中性后再檢查.——避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章54

a.碘化物中氯化物的檢查

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2I-的氧化電位低(0.53)

⑧

干擾物的排除55b.碘中氯化物的檢查反應(yīng)原理:根據(jù)氨中溶解度不同

AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章56Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2Br-的氧化電位低(1.08)

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查c.

溴化物中氯化物的檢查第六章57一氯化物檢查法

⑨

有機(jī)藥物中氯化物的檢查第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章a溶于水的有機(jī)藥物——直接檢查.c溶于稀乙醇或丙酮的有機(jī)藥物——用該溶劑溶解后依法檢查.例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3)2—OH

b不溶于水的有機(jī)藥物——58

d雜質(zhì)中鹵素原子連接于苯環(huán)上——先進(jìn)行有機(jī)破壞,使分解后再檢查.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章氧瓶燃燒進(jìn)行樣品處理.59

硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性介質(zhì)中生成硫酸鋇白色渾濁，與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液在相同條件與生成的渾濁比較，濁度不得更大。SO42-+Ba2+→BaSO4↓第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章1、原理：

二硫酸鹽檢查法60

①

平行試驗②

加鹽酸的目的硫酸鹽的最適檢測濃度范圍標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀加入量④氯化鋇濃度⑤

供試品溶液不澄清處理方法⑥

供試品溶液有色時的處理方法等自習(xí)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章2、注意事項及討論

二硫酸鹽檢查法61第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

（二）巰基醋酸法BP法（一）硫氰酸鹽法中國藥典和USP法.第六章62第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第一法硫氰酸鹽法1.原理鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配離子,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進(jìn)行比較.

第六章63第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查三鐵鹽檢查法

第六章2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸銨過硫酸銨50mgH2O50mlH2O

樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液64第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章65

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章（1）用FeNH4(SO4)2·12H2O（硫酸鐵銨）配制標(biāo)準(zhǔn)鐵貯備液（加入硫酸防止Fe3+的水解），標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10gFe3+/ml，50ml溶液中含10~50g的Fe3+顯色梯度明顯，一般取標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1.0~5.0ml

硫氰酸鹽法3、測定條件66第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法3、測定條件（2）反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸4ml為宜。防止Fe3+水解，避免弱酸（碳酸鹽、磷酸鹽）干擾。67第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法3、測定條件（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行

，提高反應(yīng)靈敏度。68第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法3、測定條件（4）加過硫酸銨的目的可氧化Fe2+為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。也可加硝酸氧化Fe2+為Fe3+，但多余的硝酸必需加熱除去，因硝酸中含有亞硝酸，能與硫氰酸根生成紅色亞硝酰硫氰化物，影響比色。69第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法3、測定條件（5）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。70第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法4、干擾與排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調(diào)不一致時，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。（2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，需經(jīng)700~800℃熾灼破壞處理后再依法檢查。

71第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章硫氰酸鹽法4、干擾與排除（3）干擾離子的影響硫氰酸根能與許多金屬離子（如汞、銀、銅）產(chǎn)生有色配位化合物，某些陰離子與Fe3+反應(yīng)增加酸度增加硫氰酸銨的量正丁醇提取后比色亞硝酸根加熱排除等

72（二）巰基醋酸法

BP（1998）對照法本法靈敏度較高，但試劑較貴73示例：硫酸鎂中鐵鹽檢查硫酸鎂在生產(chǎn)時用的原料為自然界的苦土粉，所含雜質(zhì)較多，雖經(jīng)調(diào)節(jié)pH值，重結(jié)晶，洗滌等，成品中仍可帶入微量的鐵鹽，需檢查。方法：取本品2g，加硝酸溶液（1→10）50ml，煮沸1min，放冷，加水稀釋成35ml，依法檢查藥典（2000年版）附錄ⅧG,與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液3.0ml用同法制成的對照液比較，不得更深（0.0015%）。74第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.重金屬存在影響藥物的穩(wěn)定性及安全性.鉛易在體內(nèi)積蓄中毒,以Pb為代表.

第六章1.重金屬的概念75第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

第二法:熾灼后檢查法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物.第一法:硫代乙酰胺法適用于溶于水、稀酸、乙醇的藥物,是最常用的方法.第六章76第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法第三法:硫化鈉法適用于難溶于稀酸但能溶于堿性溶液藥物(巴比妥類、磺胺類)

第四法:微孔濾膜法.適用于重金屬限量低(2-5g)藥物.第六章77第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物.第六章第一法硫代乙酰胺法78第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸鹽緩沖液)條件下水解,產(chǎn)生H2S,與微量重金屬離子(以Pb2+為代表)生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較,不得更深.第六章1原理

79第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2操作方法樣品管對照管80第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章結(jié)果觀察81第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

①

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度②

硫代乙酰胺試液③

溶液的pH④

供試品溶液有顏色時的處理⑤

干擾物的排除方法第六章3．討論82第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

①

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度適宜目視比色的濃度范圍

Pb2+標(biāo)準(zhǔn)溶液10g/ml

1~2ml第六章83第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

②

硫代乙酰胺試液H2S試液：惡臭和毒性；不穩(wěn)定；易被空氣氧化而析出硫；濃度難以控制.第六章改用硫代乙酰胺為顯色劑（95版藥典）硫代乙酰胺在實驗條件下水解產(chǎn)生H2S,與重金屬離子反應(yīng).84第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

pH在3.0~3.5時,呈色較完全.酸度增大,呈色變淺甚至不呈色.第六章

溶液的pH對于金屬離子與硫化氫呈色影響較大.③

溶液的pH85第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

④

供試品溶液有顏色時的處理第六章a.外消色法b.內(nèi)消色法86第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

a.

外消色法Ⅰ.稀焦糖溶液調(diào)節(jié)Ⅱ.指示劑調(diào)節(jié)第六章87第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

b.內(nèi)消色法

——與氯化物檢查時的處理方法類似

第六章88第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

⑤

干擾物的排除方法干擾：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,產(chǎn)生混濁影響檢查.a.供試品中微量高價Fe3+存在第六章如：葡萄糖酸亞鐵中重金屬的檢查.排除：加入抗壞血酸或鹽酸羥胺使Fe3+還原為Fe2+.89第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

b.供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黃色）水層加氨試液調(diào)至堿性,殘存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法檢查.

如：枸櫞酸鐵銨的重金屬檢查第六章四重金屬檢查法90第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

c.藥物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽劑消除干擾——加掩蔽劑KCN,使銻、鋅形成穩(wěn)定的配位化合物后,用第三法檢查.第六章如：葡萄糖酸銻鈉中重金屬的檢查91第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

1.原理

供試品先熾灼破壞后,使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離,再按第一法檢查.第六章第二法灼燒后檢查適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機(jī)藥物.92第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

2.操作第六章

緩緩熾灼放冷H2SO40.5-1.0ml供試品炭化

加熱

HNO3500-600℃H2SO4除盡放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml中性按第一法檢查蒸干氨試液注意：做空白試驗

93第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

a.HNO3處理后,必須蒸干除盡NO.第六章3.討論b.熾灼溫度嚴(yán)格控制：500-600℃c.含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物在熾灼時改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃(瑪瑙)蒸發(fā)皿.如：鹽酸氟奮乃靜中重金屬檢查94第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

1.原理

在堿性介質(zhì)中,以Na2S為顯色劑,使Pb2+與S2-作用生成PbS的混懸液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較,不得更深.第六章第三法硫化鈉法95第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性溶液的藥物中重金屬的檢查.如：磺胺類與巴比妥類藥物第六章96第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

2.方法取供試品適量,加NaOH試液5ml和水20ml使溶解后,置納氏比色管中,加Na2S試液5滴,搖勻,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較.第六章97第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

3.討論

Na2S對玻璃有腐蝕性,久置產(chǎn)生絮狀物,應(yīng)臨用新配.第六章98第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

第四法微孔濾膜法當(dāng)重金屬含量低(2-5g)時,在比色管中難于目視觀察,采用本法.第六章99第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查四重金屬檢查法

1.原理第六章同第一法使重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上(鉛斑)提高檢查的靈敏度.100作業(yè)1.氯化物檢查法的原理是什么？若樣品有色，怎么辦？2.中國藥典收載的重金屬檢查共有幾法？各適用于何種情況下？顯色劑及條件各是什么？苯巴比妥進(jìn)行重金屬檢查時應(yīng)用第幾法？

101第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查(二)Ag-DDC法(一)古蔡氏法(三)白田道夫法(四)奇列氏法(次磷酸法)第六章五砷鹽檢查法102第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第六章五砷鹽檢查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫與藥物中微量砷鹽反應(yīng)生成具揮發(fā)性的砷化氫,遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑,與同條件下一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成的砷斑比較,判斷砷鹽的含量.103第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查反應(yīng)式如下：第六章黃色棕色104第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章2.裝置

檢砷瓶A導(dǎo)氣管B

具孔塞CABC五砷鹽檢查法105第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2操作④加鋅粒2g,立即將裝妥的導(dǎo)氣管B密塞與A瓶,置25-40℃水浴中,反應(yīng)45分鐘,取出溴化汞試紙,比較砷斑.第六章①導(dǎo)氣管B中裝入醋酸鉛棉球②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞試紙③樣品、對照品分別置于檢砷瓶中,加鹽酸5ml與水21ml,再加2.5%碘化鉀試液5ml與0.3%酸性氯化亞錫試液5滴,在室溫放置10分鐘106第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

3.討論1)試劑的作用a.KI的作用——還原劑：As5+→As3+

五價砷生成AsH3的反應(yīng)速度比三價砷速度慢,加入KI使五價砷還原為三價砷后再與活潑氫反應(yīng),以增大AsH3的生成速度.第六章五砷鹽檢查法107第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法

①還原劑(表現(xiàn)在3方面)Ⅰ.將五價砷還原為三價砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用108第六章第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查五砷鹽檢查法

進(jìn)而促進(jìn)AsH3不斷生成穩(wěn)定的絡(luò)離子Ⅱ.將KI被氧化生成的I2再還原為I-109第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法

H2阻礙酸與鋅粒反應(yīng)Zn超電壓0.70Sn超電壓0.50SnCl2Ⅲ.SnCl2與Zn粒表面形成Zn-Sn齊

——起去極化作用,使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生.110第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法

c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干擾(1mgS2-)

111第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法

d.HgBr2試紙的作用

HgBr2試紙與AsH3作用生成砷斑.

112第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2)

反應(yīng)最佳條件a.Zn粒的大小及用量

大?。耗芡ㄟ^1號篩（850~2000m）用量：約2g.b.標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml(1g/ml)

第六章五砷鹽檢查法113第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查a.供試品是硫化物,亞硫酸鹽,硫代硫酸鹽排除方法：加入濃硝酸處理第六章3)

干擾物的排除五砷鹽檢查法114第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查Fe3+能消耗還原劑(KI、SnCl2),并能氧化砷化氫.排除方法：先加酸性SnCl2試液使

Fe3+→Fe2+第六章五砷鹽檢查法b.供試品是鐵鹽(Fe3+)115第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查c.共價鍵結(jié)合的砷化物排除方法：進(jìn)行有機(jī)破壞——酸破壞法或堿破壞法第六章五砷鹽檢查法116第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

堿破壞法a加入氫氧化鈣500-600C灼燒

例：酚磺酞b加入無水碳酸鈉堿融例：苯甲酸鈉第六章五砷鹽檢查法酸破壞法加稀硫酸與溴化鉀例：葡萄糖中砷鹽檢查117第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

4)古蔡氏法特點優(yōu)點：靈敏度高(1gAs)缺點：Sb干擾第六章五砷鹽檢查法118第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)

silver

diethyldithiocarbamate第六章本法不僅用于砷鹽的限量檢查,而且可用作微量砷鹽的含量測定.119第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第六章1.原理第一步：同古蔡氏法生成砷化氫第二步：砷化氫還原Ag-DDC溶液,產(chǎn)生紅色的膠態(tài)銀.目視比色法儀器分析510nm120第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.Ag-DDC法的特點a靈敏度高0.5gAs/30mlb可儀器測定,還可定量cSb干擾小第六章五砷鹽檢查法121第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法(三)白田道夫法

對含銻藥物中砷鹽的檢查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.122第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法1.原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷,與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液按同法處理后進(jìn)行比較,判斷供試品中砷鹽的限量.123第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.白田道夫法的特點優(yōu)點：不受Sb干擾缺點：靈敏度低——20gAs2O3/10ml加入少量HgCl2,靈敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.第六章五砷鹽檢查法124第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查第六章五砷鹽檢查法(四)奇列氏法（次磷酸法）1.原理在鹽酸酸性溶液中,次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理后比較顏色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓棕色125第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2.特點不受S2-,SO32-,Sb干擾靈敏度較古蔡氏法低第六章五砷鹽檢查法126第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查六溶液顏色檢查法

第六章控制藥物中有色雜質(zhì)的含量。有色雜質(zhì)來源：生產(chǎn)中引入、貯藏過程產(chǎn)生。檢查原理：1.用規(guī)定色號標(biāo)準(zhǔn)比色液與供試液比較.2.在規(guī)定波長處測A127第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，全波長范圍定性測定①→樣品管加水10ml溶解②→標(biāo)準(zhǔn)比色液10ml觀察方法：白色背景上顏色較深時平視顏色較淺時從上向下第六章（一）目視比色法128第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第六章標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制

129第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第六章色調(diào)重鉻酸鉀溶液(ml)硫酸銅溶液(ml)氯化鈷溶液(ml)水(ml)黃綠色22.87.21.268.8黃色23.304.072.7橙黃色19.04.010.666.4橙紅色20.0012.068.0棕紅色12.520.022.545.0各種色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液的配制表130第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第六章各種色調(diào)色號標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制表色號12345678910貯備溶液(ml)0.51.01.52.02.53.04.56.07.510.0加水量(ml)9.59.08.58.07.57.05.54.02.50131第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

單一波長定量測定供試品加水溶解（必要時可過濾）于規(guī)定波長處測A，不得超過規(guī)定。第六章（二）分光光度法132第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值.對其顏色進(jìn)行定量表達(dá)和分析的方法。第六章(三)色差計法133第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

三刺激值：在給定的三色系統(tǒng)中與待測色達(dá)到色匹配所需要的三個原刺激量。自然界中每種顏色都是由紅、綠、藍(lán)三原色按適當(dāng)比例混合而成。此混合比例的量為三個原刺激量。第六章(三)色差計法134第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

模擬人眼的視覺系統(tǒng)，把光譜光度數(shù)據(jù)通過積分形式轉(zhuǎn)化為數(shù)字表達(dá)式，從而計算出對比色的色差。第六章色差計的原理特點定量測定顏色和色差，精確度高，比目測法更科學(xué)客觀，不隨時間，地點、人員變化而變化。135第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查七易炭化物檢查法

檢查藥物中遇硫酸易炭化或易被氧化而呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。方法：硫酸與供試品液緩慢混合溶解，與對照液比色對照液：3種影響因素較多，嚴(yán)格按操作規(guī)定進(jìn)行。第六章136第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查八溶液澄清度檢查法

檢查藥物中微量的不溶性雜質(zhì)。例：注射用原料1、方法：在室溫條件下，供試品溶液與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較。

第六章137第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

2、濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，與肼縮合成甲醛腙白色混濁.濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個級號0.5、1、2、3、4號）第六章138第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

3、判斷：澄清－指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。濁度級別：澄清、輕微渾濁、微渾濁、渾濁、重度渾濁第六章139第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

4、溶劑：根據(jù)供試品性質(zhì)選擇溶劑，水、酸、堿、有機(jī)溶劑。有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用“新沸過的冷水”，排除CO2的干擾。第六章140第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

5、濁度標(biāo)準(zhǔn)液的影響因素：a.溫度25±1℃b.放置時間硫酸肼溶液應(yīng)放置4~6h，否則濁度不穩(wěn)定。c.帶乳色供試品不能用本法，應(yīng)改用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉與硝酸銀產(chǎn)生的渾濁度比較。

第六章141第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查九熾灼殘渣檢查法

熾灼殘渣：有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱?，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。本檢查用于控制有機(jī)藥物和揮發(fā)性無機(jī)藥物中存在的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)。第六章142第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查九熾灼殘渣檢查法

方法：樣品炭化后＋硫酸濕潤，700~800℃熾灼至恒重限量0.1~0.2%，一般使熾灼殘渣量在1~2mg第六章143第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查十干燥失重

指藥品在規(guī)定的條件下,經(jīng)干燥后所減失的量,以百分率表示.干燥失重的內(nèi)容物主要指水分,也包括其它揮發(fā)性物質(zhì).第六章144第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查十干燥失重

中國藥典采用的測定法常壓干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法

熱分析法第六章145第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

將供試品置烘箱中，在規(guī)定溫度下干燥至恒重。適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度：105℃，2－4h扁稱量瓶，厚度5mm第六章（一）常壓恒溫干燥法

146第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

1.有的藥物水分105℃不易除去，可提高溫度；如氯化鈉130℃。

2.藥物熔點低，表面結(jié)成膜水分不易揮發(fā)，先低溫。如葡萄糖先80℃再105℃烘到恒重。3.易砐濕，受熱相變不易恒重的，可采用一定溫度下干燥一定時間所減失的重量代表干燥失重，不用恒重。第六章147第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

適用于受熱易分解或易于揮發(fā)的藥物。亞硝酸鈉、消心痛干燥劑：P2O5，硫酸、硅膠變色硅膠:加氯化鈷第六章（二）干燥劑干燥法

148第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

適用于受熱不穩(wěn)定及較難趕除水分的藥物。如硫酸長春新堿壓力應(yīng)在2.67kPa。第六章（三）減壓干燥法

149第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

在程序控制溫度的情況下,測定物質(zhì)的物理、化學(xué)變化與溫度關(guān)系的一類儀器分析方法.(一)熱重分析法(二)差示熱分析法(三)差示掃描量熱法第六章十干燥失重（四）熱分析法150第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù),可計算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率.第六章(一)熱重分析法

(thermogravimetric,TGA)151第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

c.測定速度快第六章TGA的特點分析樣品少,適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測定.d.可用于判斷結(jié)晶水或吸附水,并推斷結(jié)晶水含量.b.靈敏度高,可達(dá)1g以下152

第六章供試品TGA熱重曲線WW1測定曲線上平臺之間的質(zhì)量差值計算出樣品相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查結(jié)晶水失重臺階2可用于藥物結(jié)晶水與吸附水的區(qū)分153第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

測量供試品和惰性參比物(常用石英砂、煅制MgO)之間的溫度差與溫度(或時間)關(guān)系的熱分析技術(shù).第六章(二)差示熱分析法(differentialthermalanalysis,DTA)154

第六章第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰差示熱分析法(DTA)曲線155

DTA用途(1)熔點測定第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查熔程T△T=0第六章156

DTA用途(2)定性和純度檢定——根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位置對供試品進(jìn)行純度判別第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查△T=0T第六章供試品對照品157第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

測量保持供試品和惰性參比物的溫度相同,系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時間)變化的熱分析技術(shù).第六章(三)差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetry,DSC)158第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品不同純度苯甲酸的DSC曲線第六章DSC用途：熔點測定、晶型鑒別和純度測定——峰在橫軸上位置、形狀、數(shù)目與物質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)159第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機(jī)溶劑的方法.如：苯、甲苯、氯仿、環(huán)氧乙烷等。ChP采用GC法

第六章十一有機(jī)溶劑殘留量160第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

色譜條件固定相：GDX二乙烯苯－乙基乙烯苯高分子多孔小球流動相：氮氣檢測器：氫火焰離子化檢測器柱溫：80－170℃

第六章十一有機(jī)溶劑殘留量161第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

色譜系統(tǒng)適應(yīng)性：（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)應(yīng)大于1000；（2）用內(nèi)標(biāo)法測定時，內(nèi)標(biāo)物與待測物色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5；（3）內(nèi)標(biāo)法RSD＜5%外標(biāo)法RSD＜10%

第六章十一有機(jī)溶劑殘留量162第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第一法溶液直接進(jìn)樣法供試液標(biāo)準(zhǔn)液結(jié)果判斷：內(nèi)標(biāo)法定量A供/A內(nèi)標(biāo)平均值不得＞A標(biāo)/A內(nèi)標(biāo)平均值

外標(biāo)法A供平均值不得＞A標(biāo)平均值第六章十一有機(jī)溶劑殘留量163第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查

第二法頂空進(jìn)樣法適用揮發(fā)性大的組分分析樣品置頂空取樣瓶，60℃加熱，殘留溶劑揮發(fā)達(dá)飽和，進(jìn)樣。特點：1、免去樣品箤取、濃集2、避免非揮發(fā)性組分污染3、要求待測組分有足夠的揮發(fā)性。

第六章十一有機(jī)溶劑殘留量164第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章特殊雜質(zhì)165第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章特殊雜質(zhì)

是指在該藥物生產(chǎn)和儲藏過程中,根據(jù)其生產(chǎn)方法、工藝條件及藥物本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)可能引入的特有雜質(zhì).阿司匹林——水楊酸鹽酸普魯卡因——對氨基苯甲酸166特殊雜質(zhì)的檢查法二、化學(xué)性質(zhì)的差異一、物理性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章三、光學(xué)性質(zhì)的差異四、色譜性質(zhì)的差異167

臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異對光吸收性質(zhì)的差異一物理性質(zhì)差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章168第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

2.雜質(zhì)無揮發(fā)性利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘渣于一定溫度加熱至恒重,其重量不得超過規(guī)定.例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查、碘片.一物理性質(zhì)差異第六章(一)嗅味及揮發(fā)性差異1.雜質(zhì)有特殊氣味乙醇中的雜醇油（異臭）麻醉乙醚169第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

藥物自身無色生產(chǎn)中引入有色的有關(guān)物質(zhì)或分解產(chǎn)物.一物理性質(zhì)差異第六章例：磺胺嘧啶原料藥顏色檢查——磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)顏色差異170第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

根據(jù)藥物與雜質(zhì)溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查

一物理性質(zhì)差異第六章(三)溶解行為的差異171第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

1.藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有.例:黃體酮在乙醇中比旋度+186---+198一物理性質(zhì)差異第六章(四)旋光性質(zhì)的差異2.雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有.例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過-0.4°172

1酸堿性的差異1）規(guī)定消耗滴定液的體積2）pH值法3）指示劑法例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查

甲基橙不得顯紅色第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章二化學(xué)性質(zhì)差異173

2氧化還原性的差異例：氯化物中碘化物檢查供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍(lán)Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2.I-的氧化電位低(0.53)能被氧化為I2

蒸餾水中易氧化物檢查，加高錳酸鉀溶液，在一定時間內(nèi)紅色不得消退

第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章二化學(xué)性質(zhì)差異174

3雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀

間苯二酚中鄰苯二酚檢查.4雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色

阿司匹林中游離水楊酸的測定5雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體

鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章二化學(xué)性質(zhì)差異175第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查二化學(xué)性質(zhì)差異例1．阿司匹林中游離水楊酸的檢查①雜質(zhì)來源a.生產(chǎn)過程中反應(yīng)不完全b.貯存過程中阿司匹林水解第六章176紫堇色（有酚羥基）②

檢查原理阿司匹林+Fe3+×（無酚羥基）水楊酸+Fe3+第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章177例2．對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查①

雜質(zhì)來源生產(chǎn)中引入(反應(yīng)不完全)貯存中樣品脫羧第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章178第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章②檢查原理與方法對氨基水楊酸鈉——乙醚中不溶間氨基酚——乙醚中溶解采用雙相滴定法測定,控制間氨基酚的限量.179

色譜法

(一)薄層色譜法(TLC)

(二)高效液相色譜法(HPLC)

(三)氣相色譜法(GC)

三色譜行為差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章p150180根據(jù)藥物與雜質(zhì)對吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異),加以分離和檢查.

三色譜行為差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章(一)薄層色譜法(TLC)Thinlayerchromatography181

三色譜行為差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章本法靈敏、簡便、快速；不需特殊的設(shè)備、費用低；分離和鑒定同步進(jìn)行.1.TLC法特點182

三色譜行為差異我國藥典2000年版一部458個中成藥品種中薄層色譜鑒別方法341種,高達(dá)75%.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章1832.薄層色譜法應(yīng)用1)雜質(zhì)對照品法——適用于雜質(zhì)已知并有雜質(zhì)對照品的情況.方法根據(jù)雜質(zhì)限量,取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對照品溶液,分別點于同一薄層板上展開,定位后進(jìn)行檢查.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

三色譜行為差異184第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

三色譜行為差異——適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對照品的情況.2)供試品自身對照法185例：氫化可的松中“其他甾體”檢查供試液:3mg/ml對照液:60g/ml(供試液稀釋50倍)判斷:供試液的雜質(zhì)斑點數(shù)≯3個,且供試液的雜質(zhì)斑點顏色≯對照液主斑點顏色.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章186

——選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的藥物作為對照品.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查3)標(biāo)準(zhǔn)藥物對照法第六章

三色譜行為差異187

根據(jù)供試品與雜質(zhì)的對照品保留時間相同測定各雜質(zhì)峰面積.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

三色譜行為差異(二)高效液相色譜法(HPLC)Highperformanceliquidchromatography特點分離效能高、應(yīng)用范圍廣，能準(zhǔn)確、快速、分離分析同時進(jìn)行.188

1.峰面積歸一化法2.不加校正因子的主成分自身對照法3.加校正因子的主成分自身對照法4.加校正因子的內(nèi)標(biāo)法5.外標(biāo)法第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

三色譜行為差異189

(三)氣相色譜法(GC)Gaschromatography檢查方法:同高效液相色譜法.——用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查,如藥物中殘留溶劑、農(nóng)藥殘留量等.第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

三色譜行為差異190

(一)紫外分光光度法

(二)原子吸收分光光度法（三）紅外分光光度法（四）熒光分析法第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章

四光譜行為差異光譜法191腎上腺素腎上腺酮紫外分光光度法——利用藥物和待檢雜質(zhì)對光選擇吸收性質(zhì)的差異進(jìn)行.

四光譜行為差異

例1:腎上腺素中腎上腺酮的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章192

例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

第一節(jié)概述—雜質(zhì)的限量檢查第六章193規(guī)定：A310nm≯0.052.方法第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查第六章3.限量計算

腎上腺酮的10012/1000100=0.055雜質(zhì)限量%=4530.05××194作業(yè)1.簡述古蔡氏法檢砷的原理及試劑酸性氯化亞錫、碘化鉀、醋酸鉛棉花的作用。2.中國藥典干燥失重測定法共收載幾法？各適用于何種情況？3.簡述殘留溶劑測定法的意義。中國要點殘留溶劑共分幾類，測定法共有幾法，各適用于何種情況？195第六章藥物的雜質(zhì)檢查第六章1.藥典中的雜質(zhì)檢查按照操作方法不同可分為下列三種類型

、

、

。2.藥物中存在的雜質(zhì)，主要來源于兩個方面，即

和

。3